劉葉 楊振中 劉衡 王予川△

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州 貴陽 550002；2.貴州省人民醫(yī)院兒科，貴州 貴陽 550002)

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是兒童惡性腫瘤中最常見的疾病，約占兒童急性白血病的70%～85%[1]。目前我國大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用CCLG-ALL2008治療方案，本研究對初次確診的ALL患兒，規(guī)范化按CCLG-ALL2008方案治療，總結(jié)分析該方案治療ALL患兒的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集2012年12月至2017年12月就診于我院，并符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患兒的病例資料：(1)初診ALL；(2)年齡<14歲；(3)按照CCLG-ALL2008方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)外院治療中途轉(zhuǎn)入我院治療；(2)治療期間因各種原因轉(zhuǎn)至外院或放棄；(3)未規(guī)律化療。符合要求的病例共122例。隨訪時間截止至2018年04月30日(電話及門診隨訪均納入統(tǒng)計(jì))?；颊吣?6例，女46例，初診為14～166月齡，平均60月齡。隨訪時間1～64個月，中位隨訪時間30.5個月。

1.2臨床分型標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)格按照CCLG-ALL2008方案進(jìn)行臨床分型，主要根據(jù)初診時白細(xì)胞數(shù)、初診時年齡、治療第8天時白細(xì)胞細(xì)胞數(shù)、治療第15天時骨髓的緩解狀態(tài)、染色體或融合基因、免疫分型，分為標(biāo)危組(SR)、中危組(IR)、高危組(HR)，參見文獻(xiàn)《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第四次修訂)》[2]，化療過程中根據(jù)潑尼松治療7 d的反應(yīng)、染色體、融合基因的檢測和第15天、第33天的骨髓緩解狀況，重新劃分危險(xiǎn)度，實(shí)施個體化治療。

1.3治療方案 患兒均按照CCLG-ALL2008方案進(jìn)行化療，治療包括誘導(dǎo)緩解治療、早期強(qiáng)化治療、鞏固治療、延遲強(qiáng)化治療、維持治療階段，主要治療藥物為長春新堿(VCR)、柔紅霉素(DNR)、左旋門冬酰胺酶(L-ASP)、地塞米松(Dex)、環(huán)磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、6-巰基嘌呤(6-MP)、甲氨蝶呤(MTX)，并予鞘注預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，詳見參考文獻(xiàn)[2]?？偗煶蹋?1)SR，男孩、女孩均為2年；(2)IR、HR，女孩2年，男孩2.5年。支持治療及積極防止感染：(1)盡可能清除急、慢性感染灶；(2)加強(qiáng)營養(yǎng)，預(yù)防口腔及肛周感染；(3)強(qiáng)烈化療期間酌情用成分輸血；(4)復(fù)方磺胺甲惡唑預(yù)防肺孢子??；還可酌情使用粒細(xì)胞集落刺激因子等；(5)預(yù)防高尿酸血癥等。

1.4療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》(第三版)[3]。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 患者復(fù)發(fā)11例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)者2例，骨髓復(fù)發(fā)者8例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)合骨髓復(fù)發(fā)者1例。死亡10例，治療相關(guān)死亡2例，復(fù)發(fā)后死亡8例。繼發(fā)1例，由T-ALL繼發(fā)B-ALL。隨訪結(jié)束仍維持緩解102例?；颊呒毙訲淋巴細(xì)胞白血病19例，急性B淋巴細(xì)胞白血病103例。融合基因檢測陰性87例，BCR/ABL1陽性7例，E2A/PBX1陽性11例，TEL/AML1陽性12例，其他型5例。根據(jù)化療第8天外周血白血病細(xì)胞數(shù)分為潑尼松反應(yīng)良好組(PGR組)113例及潑尼松反應(yīng)不良組(PPR組)9例，SR及IR組均為潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)良好?；純旱?3天骨髓緩解共117例，總體完全緩解(CR)率95.90%，SR、IR組CR率均為100.0%，HR組CR率為79.17%。見表1。

表1 患兒一般資料[n(%)]

2.2不同危險(xiǎn)分型的病例復(fù)發(fā)及死亡情況分析 SR中復(fù)發(fā)2例，死亡2例；IR中復(fù)發(fā)4例，死亡2例；HR中復(fù)發(fā)5例，死亡6例。不同危險(xiǎn)分型的病人復(fù)發(fā)情況之間有顯著差異(χ2=5.699，P=0.044)，死亡情況也存在顯著差異(χ2=8.660，P=0.008)；Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率和危險(xiǎn)分型成顯著正相關(guān)，高危型病人復(fù)發(fā)率最高(rs=0.214，P=0.018)；死亡率和危險(xiǎn)分型也成顯著正相關(guān)，高危型病人死亡率最高(rs=0.239，P=0.008)。

2.3不同危險(xiǎn)分型的病例臨床療效分析 PGR組患者復(fù)發(fā)10例(8.80%)，死亡9例(8.00%)，3年無事件生存率(EFS) 88例(77.90%)；PPR組患者復(fù)發(fā)1例(11.10%)，死亡1例(11.10%)，3年EFS 6例(66.70%)。不同危險(xiǎn)分型的病例潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)反應(yīng)有顯著差異(χ2=26.162，P=0.000)；PGR、PPG組復(fù)發(fā)率、死亡率、3年EFS均無顯著差異(P>0.05)。33天骨髓微小殘留病中，MRD<10-4復(fù)發(fā)8例(7.30%)，死亡7例(6.40%)，3年EFS 87例(79.80%)；MRD>10-4復(fù)發(fā)3例(23.10%)，死亡3例(23.10%)，3年EFS 7例(53.8%0)。第33天骨髓微小殘留病不同情況下復(fù)發(fā)率無明顯差異(χ2=3.507，P=0.061)，而死亡率存在顯著差異(χ2=4.282，P=0.039)。第33天骨髓微小殘留病不同情況下3年EFS存在顯著差異(χ2=4.430，P=0.035)。

2.4不同危險(xiǎn)分型的病例融合基因結(jié)果分析 CR病例中基因融合情況有顯著差異(χ2=206.201，P=0.000)，除了均陰性患者，TEL/AML1陽性病人完全緩解情況最好。復(fù)發(fā)的病例中基因融合情況有顯著差異(χ2=22.164，P=0.000)，除了均陰性之外,BCR/ABL1陽性病例復(fù)發(fā)最多。死亡的病例中基因融合情況有顯著差異(χ2=10.965，P=0.012)，除了均陰性之外,BCR/ABL1陽性病例死亡最多，見表2。融合基因均陰性者共87例，失訪5例，繼發(fā)其他類型白血病者1例，復(fù)發(fā)7例，死亡7例，完全緩解78例。其他融合基因類型者5例，有1例復(fù)發(fā)并死亡，其余均完全緩解。

表2 不同融合基因型的療效結(jié)果[n(%)]

注：a2例復(fù)發(fā)病人均死亡；b8例復(fù)發(fā)病人中5例死亡。

2.5不同類型病人的病例復(fù)發(fā)及死亡情況分析 急性T淋巴細(xì)胞白血病患者復(fù)發(fā)5例(26.30%)，死亡4例(21.10%)；急性B淋巴細(xì)胞白血病患者復(fù)發(fā)6例(5.80%)，死亡6例(5.80%)；兩類病人的復(fù)發(fā)率存在顯著差異(χ2=5.902，P=0.015)，兩類病人的死亡率也存在顯著差異(χ2=3.870，P=0.049)。T-ALL組PPR 5例(27.78%)，MRD>10-43例(15.79%)；B-ALL組PPR 4例(3.89%)，MRD>10-410例(9.71%)。

2.63年總體生存率(OS)與EFS 患者隨訪結(jié)束存活112例，3年OS為(90.35±3.36)%，SR、IR、HR組3年OS分別為(93.22±4.71)%、(95.00±3.45)%、(74.21±11.70)%。存活病人平均生存時間為(76.16±3.39)個月，三組平均生存時間分別為(82.03±2.71)個月、(52.69±1.59)個月、(50.00±4.45)個月。不同危險(xiǎn)分型的病例間OS存在顯著差異(χ2=7.655，P=0.022)。患者隨訪結(jié)束無事件生存102例，3年EFS為(81.43±4.33)%，SR、IR、HR組3年EFS分別為(79.18±6.81)%、(83.52±6.89)%、(82.21±9.60)%，不同危險(xiǎn)分型的病例間EFS無顯著差異(χ2=3.565，P=0.168)。

3 討 論

CCLG-ALL2008方案是有中國兒童白血病協(xié)作組(CCCLG)結(jié)合國外先進(jìn)理念與國內(nèi)實(shí)際狀況制定出來的。本研究總體誘導(dǎo)緩解率為95.90%，與近年來歐美先進(jìn)兒童血液病中心報(bào)到的CR相似[4]，說明該方案的早期療效較好，早期復(fù)發(fā)率低。

CCLG-ALL2008方案根據(jù)初診時年齡、外周血細(xì)胞數(shù)、形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢測結(jié)果，將ALL患兒分為SR、IR和HR組，進(jìn)行不同程度的化療[5]，后根據(jù)MICM分型、CNS分級、早期治療反應(yīng)調(diào)整危險(xiǎn)分度。從本研究可見，隨著危險(xiǎn)分度的提高，患兒復(fù)發(fā)率及死亡率逐漸上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。三組間OS有明顯差異(P<0.05)，三組間3年EFS無明顯差異(P>0.05)，3年OS、EFS隨危險(xiǎn)分度的提高呈下降趨勢，且存活病人平均生存時間亦隨危險(xiǎn)分度的提高而下降，說明SR組患兒療效較IR、HR組療效更佳。由此可見，患兒治療效果并未隨著化療強(qiáng)度的降低而受影響。這與美國兒科腫瘤協(xié)作組(POG)9201方案、BFM 協(xié)作組BFM·95方案的研究結(jié)果相一致[6]。本研究中復(fù)發(fā)的患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病較骨髓復(fù)發(fā)者明顯少，說明大劑量MTX的應(yīng)用及鞘注藥物治療是非常有必要的，亦可避免因頭顱放療增加其他疾病風(fēng)險(xiǎn)。

潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)早期的敏感性及MRD水平在判斷預(yù)后、預(yù)警復(fù)發(fā)等有重要價(jià)值[2，4]。本研究中，PGR、PPG組復(fù)發(fā)率、死亡率、3年EFS均無顯著差異(P>0.05)，這與其他研究結(jié)果不相符合，可能與樣本數(shù)量小及隨訪時間短有關(guān)，需繼續(xù)追蹤觀察。本研究中，MRD>10-4組死亡率明顯高于MRD<10-4組，MRD<10-4組3年EFS明顯高于MRD>10-4組，兩組間死亡率、3年EFS均存在顯著差異(P<0.05)，與相關(guān)研究[7]一致。因此，MRD水平的檢測有助于制定個體化的治療方案，并有助于判斷ALL患兒的預(yù)后。

T-ALL 本身為一種不良預(yù)后因素，因而至少屬中危ALL，又多具有化療耐藥、早期化療反應(yīng)差、誘導(dǎo)失敗率高等一種或多種高危因素，因而多為高危ALL。本研究中，T-ALL 潑尼松不敏感(PPR)病例比例為27.78% 顯著高于B-ALL的3.89%，MRD>10-4比例15.79% 顯著高于B-ALL比例9.71%，這與M.Lauten等[8]的研究相同。對比兩種類型的ALL，T-ALL患兒的復(fù)發(fā)及死亡率均顯著高于B-ALL患兒，說明T-ALL療效較B-ALL療效差，這與臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果相同[9]。

本研究結(jié)果顯示，不同白血病融合基因型之間預(yù)后存在顯著差異。BCR/ABL1融合蛋白是改變控制造血干細(xì)胞增殖、自我更新信號系統(tǒng)的主要蛋白激酶，它能激活酪氨酸激酶，是兒童ALL預(yù)后不良的獨(dú)立因素之一。本研究中該基因陽性者占ALL患兒的5.7%，與其他報(bào)道接近[10]，本組復(fù)發(fā)率及死亡率較融合基因陰性組及E2A/PBX1陽性組、TEL/AML1陽性組明顯增高，且存在顯著差異，說明BCR/ABL1陽性組患兒預(yù)后不佳。研究[11]顯示TEL/AML1融合基因是獨(dú)立預(yù)后因素之一，本研究顯示，除外融合基因陰性者，TEL/AML1陽性者復(fù)發(fā)及死亡率較其他融合基因陽性組低，預(yù)后較好。因此，對ALL患兒進(jìn)行白血病融合基因的檢測亦有助于判斷患兒預(yù)后。

綜上，CCLG-ALL2008方案治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病早期療效好，CR率高，總體生存率高，分層、調(diào)整危險(xiǎn)分度及個體化治療提高CR率，減少化療強(qiáng)度過強(qiáng)導(dǎo)致的不良反應(yīng)，減輕患兒痛苦。