張寒娟，謝悅旭，任 彤，陳永妍

(河南省鄭州市第七人民醫(yī)院藥學部，鄭州 450016)

伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，廣泛用于曲霉菌、新型隱球菌、克柔念珠菌、耐氟康唑光滑念珠菌等真菌感染，還被推薦為侵襲性曲霉病的首選治療藥物[1-4]。由于該藥體內藥動學個體差異大，且易與其他藥物發(fā)生相互作用，應加強治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)以保證安全、有效用藥。TDM是通過監(jiān)測體內的血藥濃度，優(yōu)化給藥方案，從而調整個體藥物暴露量的治療策略。在伏立康唑的治療過程中，臨床藥師根據(jù)對TDM結果的解讀，為臨床提供更加合理有效的給藥方案，提高病人用藥的有效性、安全性和經(jīng)濟性。本文通過對河南省鄭州市第七人民醫(yī)院3例臨床藥師成功干預伏立康唑個體化用藥方案的分析，為臨床用藥提供參考。

1 病例資料和分析

1.1 病例1 病人，男，46歲，體重72 kg。2年前被診斷為“慢性腎功能不全尿毒癥期”，行腹膜透析至今，為行腎移植術入院。病例1住院期間的重要臨床信息及治療時間軸見圖1。

分析：病人d 21～d 24出現(xiàn)幻覺、失眠、視力模糊、飛蛾癥、心慌、胸悶等癥狀，考慮為伏立康唑引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、視力障礙、電解質紊亂等ADRs。《中國實體器官移植受者侵襲性真菌病臨床診治指南(2016年版)》[5]指出，伏立康唑用于治療器官移植受者的侵襲性曲霉病，血藥濃度應該保持在2～4 μg/ml。該病人的伏立康唑血藥濃度處于最佳治療范圍內，但是ADRs癥狀較重，無法耐受，臨床藥師建議減少伏立康唑給藥劑量。d 27監(jiān)測伏立康唑谷濃度3.1 μg/ml，病人癥狀減輕，但是仍有幻覺、失眠癥狀。臨床藥師對醫(yī)囑進行審核，發(fā)現(xiàn)該病人口服格列齊特緩釋片控制血糖，根據(jù)《中國器官移植術后糖尿病診療指南(2016版)》[6]，腎移植術后1～3個月的病人應避免應用磺脲類降血糖藥，以保護胰腺分泌功能，腎移植術后早期治療糖尿病應以胰島素為主。作者查閱文獻后發(fā)現(xiàn)，伏立康唑與磺脲類降糖藥聯(lián)用需謹慎，聯(lián)用時磺脲類藥物可能需要減量，否則有發(fā)生低血糖的風險[7]。臨床藥師建議停用格列齊特緩釋片，給予甘精胰島素控制血糖，d 29病人上述癥狀消失。

圖1 病例1住院期間的重要臨床信息及治療時間軸Figure 1 Important clinical information and treatment-time axis during hospitalization of patient 1ctac：他克莫司血藥濃度；BP：血壓；Cr：血肌酐；BUN：尿素氮；UA：尿酸；T：體溫；WBC：白細胞；N：中性粒細胞占比；L：淋巴細胞占比；c伏立康唑：伏立康唑血藥濃度；G試驗：1,3-β-D-葡聚糖檢測；GM試驗：半乳甘露聚糖抗原檢測

伏立康唑的ADRs較多[8]，以消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、眼部及附屬器官等損害為主，肝毒性和神經(jīng)毒性(如腦病、肌痙攣、幻覺)發(fā)生率較高，谷濃度>4 μg/ml時，ADRs發(fā)生率增加[9]。該病人的癥狀是伏立康唑常見的ADRs，通過降低給藥劑量并無明顯改善，停用格列齊特后癥狀才消失。因此，從時間上容易懷疑是格列齊特引起的ADRs，但查閱藥品說明書發(fā)現(xiàn)格列齊特并無類似ADRs，格列齊特最常見的ADRs——低血糖也并未出現(xiàn)，并且癥狀消失時伏立康唑谷濃度較低，綜合考慮仍然判定為伏立康唑引起的ADRs。臨床藥師未找到格列齊特能引起伏立康唑血藥濃度升高的直接文獻證據(jù)，從理論上分析，伏立康唑和格列齊特通過共同的代謝酶CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9代謝[7]，存在相互影響的可能，但還需要深入研究以證實。臨床藥師根據(jù)TDM結果指導伏立康唑個體化用藥，不是簡單的數(shù)據(jù)分析，而是結合病人病情、藥物相互作用、TDM結果等各方面情況綜合評估、實時追蹤、不斷探索的過程。

1.2 病例2 病人，女，61歲，體重50 kg，以“咳嗽、痰多、發(fā)熱10 d，加重伴咯血、氣喘、乏力1 d”為主訴入住本院RICU。病例2住院期間的重要臨床信息及治療時間軸見圖2。

分析：該病人入院d 15出現(xiàn)幻覺、頭暈，分析可能為伏立康唑引起的ADRs，監(jiān)測伏立康唑血藥濃度為4.71 μg/ml(治療范圍2～4 μg/ml[5])，血藥濃度偏高，病人出現(xiàn)了相關ADRs。臨床藥師審核醫(yī)囑，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用的奧美拉唑與伏立康唑存在相互作用，聯(lián)用時兩者濃度均可能升高，建議停用奧美拉唑。醫(yī)師采納了建議，伏立康唑濃度下降，ADRs消失。該病例治療中，臨床藥師利用藥動學知識，全程監(jiān)測伏立康唑的谷濃度，發(fā)現(xiàn)可能存在的藥物相互作用，及時干預，既保證了療效，又避免了藥物濃度偏高引起的ADRs。

伏立康唑與其他藥物的相互作用廣泛，臨床藥師不能只告知醫(yī)師需禁用或慎用的合并用藥，更重要的是給出處理意見。(1)在同類藥物中挑選相互作用小的藥物，如伏立康唑與他汀類降脂藥聯(lián)用時，避免聯(lián)用相互作用較強的辛伐他汀或洛伐他汀，可聯(lián)用相互作用較弱的阿托伐他汀和普伐他??；與抗癲藥聯(lián)用時，避免聯(lián)用酶誘導劑卡馬西平或苯巴比妥，可聯(lián)用無相互作用的廣譜抗癲藥丙戊酸鈉和左乙拉西坦。(2)若同類藥物相互作用都較大時，換用不同藥理機制的藥物，如伏立康唑與利福霉素類抗結核病藥相互作用均較大，說明書禁止聯(lián)用，故曲霉菌合并結核病時， 應換用兩性霉素B或棘白菌素類藥物替代伏立康唑，或換用其他抗結核病藥替代利福霉素類。(3)可根據(jù)TDM結果調整藥物劑量，如伏立康唑與他克莫司、華法林、磺脲類降糖藥聯(lián)用時，可分別依據(jù)血藥濃度、國際標準化比值或血糖水平來調整藥物劑量。

1.3 病例3 病人，男，36歲，體重78 kg，腎移植術后16 d，自訴胸悶、呼吸不暢，體溫正常，無明顯咳嗽、咳痰，在其他醫(yī)院做肺部CT示雙下肺肺炎，診斷為“醫(yī)院獲得性肺炎”。病例3住院期間的重要臨床信息及治療時間軸見圖3。

分析：該病人用藥d 2出現(xiàn)幻覺、眼前飛物、視力下降、手部不自主顫抖等癥狀，并訴胸悶、全身不適，考慮為伏立康唑的ADRs，臨床藥師建議減量觀察，癥狀未見改善。d 4伏立康唑再次減量，上述癥狀減輕，仍有胸悶、幻覺等不適。d 10出現(xiàn)電解質紊亂，也考慮可能是伏立康唑引起的ADRs，監(jiān)測伏立康唑血藥濃度為0.73 μg/ml，尚未達到有效治療濃度(2～4 μg/ml)，增加伏立康唑劑量，ADRs癥狀再次加重。臨床藥師查閱相關指南[1，2]后提出，三唑類抗真菌藥是治療曲霉病的首選藥物，包括伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和艾沙康唑，結合該病人伏立康唑治療濃度不達標而ADRs無法耐受的情況，建議停用伏立康唑，換用伊曲康唑片抗真菌治療。d 12病人的上述不適癥狀完全消失， 體力較前明顯好轉，繼續(xù)服藥至滿療程。該病人的ADRs較重，包括神經(jīng)癥狀、視覺障礙、電解質紊亂以及全身不適，兩次減量后未見明顯好轉，且監(jiān)測伏立康唑血藥濃度已經(jīng)低于治療范圍。臨床藥師根據(jù)相關指南，結合本院藥品供應目錄，提出以伊曲康唑替代的方案，換藥后病人全身反應消失，說明換藥的方案是恰當?shù)?。伏立康唑的ADRs與血藥濃度相關，但是通過減量無法避免ADRs或者多系統(tǒng)ADRs癥狀較重的病人，應該停藥或換藥。伏立康唑的個體化治療，應綜合考慮TDM結果、藥物相互作用、病人臨床癥狀甚至基因檢測結果等因素，對治療方案做出恰當?shù)恼{整。

圖3 病例3住院期間的重要臨床信息及治療時間軸Figure 3 Important clinical information and treatment-time axis during hospitalization of patient 3T：體溫；WBC：白細胞計數(shù)；N：中性粒細胞占比；RBC：紅細胞計數(shù)；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板計數(shù)；CRP：C-反應蛋白；GM試驗：半乳甘露聚糖抗原檢測；c伏立康唑：伏立康唑血藥濃度；K：血鉀；Ca：血鈣

2 討 論

伏立康唑的有效性和安全性均與血藥濃度相關，但其藥動學呈非線性，血藥濃度影響因素多，藥動學個體差異大，TDM是臨床療效和安全性評價比較科學、客觀的指標，也是臨床藥師開展藥學服務工作的切入點。在醫(yī)-藥-護協(xié)作團隊中，臨床藥師重點做好病人用藥教育與監(jiān)護，當TDM結果異常時，結合藥動學知識分析原因并及時給出處理意見，為臨床安全、合理應用伏立康唑提供保障。