段露清，余 蕓，張晴晴，黃 瑾,3*

(1.上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，上海 201299；2.蚌埠醫(yī)學院藥學系，安徽蚌埠 233030；3.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院藥學部，上海 200437)

毒性中藥自古以來就廣泛應用，用于急重癥治療更是其一大特色。傳統(tǒng)中藥砷劑結合西藥治療急性粒細胞白血病就是典型的治療方案，已得到國際認可[1]。然而，若含毒性成分中成藥使用不當就容易發(fā)生藥品不良反應(ADRs)，甚至威脅病人生命；故其合理使用值得關注。本研究回顧性統(tǒng)計分析上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院(以下簡稱本院)2013-2016年含毒性藥材中成藥的用藥數(shù)據(jù)，對其應用中存在的問題進行分析和討論。

1 材料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 2013-2016年中成藥的藥品名稱和銷售金額等數(shù)據(jù)來源于本院的HIS，處方及醫(yī)囑信息來源于美康合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)。利用Microsoft Excel軟件進行數(shù)據(jù)錄入、排序和統(tǒng)計整理。

1.2 方法 含毒性藥材中成藥的分布和功效分類 參照《中華人民共和國藥典》2015版以及藥品說明書列出每種中成藥的組分，按其毒性藥材類別分為含大毒藥材和含有毒藥材中成藥。根據(jù)上海市醫(yī)保藥品目錄(2010版)，對30種含毒性藥材中成藥進行功效分類。

1.2.1 含毒性藥材中成藥的銷售金額排序 通過本院HIS調取2013-2016年含毒性藥材中成藥的數(shù)據(jù)信息，包括品種、規(guī)格、消耗數(shù)量、單價等，并進行數(shù)據(jù)處理。計算公式：銷售金額=單價×消耗數(shù)量；構成比=(單個品種銷售金額/年總銷售金額)×100%。

1.2.2 含毒性藥材中成藥的利用分析 計算公式[2]：藥物使用強度(DDDs)=某藥年銷售總量/該藥的限定日劑量(DDD)值(參照國家藥典委員會編寫的2010版《中華人民共和國藥典 臨床用藥須知》、藥品說明書確定；除了小兒專用藥，其他藥品均為成人平均日劑量)。DDDs可反映不同年度的用藥動態(tài)和用藥結構，某藥的 DDDs 大，說明用藥頻度高。日用藥金額(DDC)=某藥年銷售總金額/該藥的 DDDs 值，DDC表示病人應用該藥的平均日費用。排序比=總金額排序號/DDDs 排序號，排序比反映用藥金額與用藥頻度的同步性，其值接近1.0時表明同步性良好。

1.2.3 含毒性藥材中成藥處方及醫(yī)囑的合理性分析 抽取2016年9-11月的含毒性藥材中成藥處方和醫(yī)囑，由2名臨床藥師對其合理性進行點評。

2 結 果

2.1 本院含毒性藥材中成藥的分布情況和功效分類 本院含毒性藥材中成藥共有30個品規(guī)，其中含大毒藥材中成藥有19個品規(guī)，占63.33%，含有毒藥材中成藥有11個品規(guī)，占36.67%；口服藥24種，貼膏4種，注射劑2種。含毒性藥材中成藥按功效分類，占比最高的是內科用藥，占50%(15/30)，外科用藥、腫瘤用藥和骨傷科用藥次之(均為13.33%，4/30)，民族藥和婦科用藥則占比更少，具體見表1。

表1 含有毒藥材中成藥的功效分類及構成比Table 1 Functional classification and constituent ratio of Chinese patent medicines containing toxic herbs

a:含大毒藥材的中成藥；b:含有毒藥材的中成藥

2.2 含毒性藥材中成藥銷售情況 2016年含毒性藥材中成藥銷售總金額較2013年上漲70.78%，其中內科用藥上漲85.63%，腫瘤用藥上漲70.82%，外科用藥和骨傷科用藥分別上漲37.93%和34.98%。內科用含毒性藥材中成藥銷售金額在4年來始終占據(jù)首位，金額構成比為60.99%～68.45%(見表2)。2013-2016年，銷售金額排名前10位含毒性藥材中成藥品種見表3，其中含大毒藥材與含有毒藥材中成藥的構成比為6∶4。

2.3 含毒性藥材中成藥的利用研究 2013-2016年含毒性藥材中成藥銷售金額居前10位品種的DDDs、DDC、排序比見表4。痹祺膠囊含大毒藥材馬錢子，始終位居銷售金額前3位內，2016年DDDs增長顯著。腎衰寧片含有毒藥材制半夏，小兒豉翹清熱顆粒含半夏，DDDs均增長顯著。

2.4 含毒性藥材中成藥處方及醫(yī)囑的合理性分析結果 抽取2016年9-11月銷售金額排名居前的6個含毒性藥材中成藥的處方及住院醫(yī)囑進行點評，共7 307張?zhí)幏胶?9份醫(yī)囑。結果表明，抗腫瘤藥艾迪注射液、兒童用藥小兒豉翹清熱顆粒和腎臟疾病用藥腎衰寧片不合理處方/醫(yī)囑比例居前3位(見表5)。主要表現(xiàn)為用量不當(46.73%)、適應證不適宜(29.17%)和重復用藥(12.96%)，詳見表6。

表2 2013-2016年各類功效中成藥的銷售金額及構成比Table 2 Consumption sums and constituent ratio of Chinese patent medicines containing toxic herbs from 2013 to 2016

表3 2013-2016年銷售金額排名前10位的含毒性藥材中成藥Table 3 The top 10 of consumption sums of Chinese patent medicines containing toxic herbs from 2013 to 2016

a:含大毒藥材的中成藥；b:含有毒藥材的中成藥

2.5 含毒性藥材中成藥ADRs報告分析 2013-2016年93例中成藥ADRs報告中有13例涉及含毒性藥材中成藥，占13.98%。出現(xiàn)ADRs的有痹祺膠囊2例(惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛)，腎衰寧片1例(心悸、惡心、嘔吐)，小金膠囊3例(皮疹、瘙癢)，蟾烏凝膠膏4例(皮疹、瘙癢)和活血止痛膏3例(皮疹、瘙癢)。小金膠囊ADRs均表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等，與文獻[3]報道相似。

3 討 論

3.1 含毒性藥材中成藥的使用金額和使用頻度均較高與過度使用有關 含毒性藥材中成藥的使用金額2016年較2013年上漲70.78%，上升趨勢顯著。內科用藥和腫瘤用藥分別上漲85.63%和70.82%。2013年與2016年藥品的DDDs比較，痹祺膠囊DDDs由82 473.6增加到104 121.6，腎衰寧片也由27 086.4增加到67 951.2，增加顯著。小兒豉翹清熱顆粒由2014年的1 116.15增加到29 436.0，說明均存在過度使用現(xiàn)象。抽取3個月處方進行點評，不合理處方占20.92%(1549/7406)，艾迪注射液、小兒豉翹清熱顆粒、腎衰寧片均存在不合理使用的現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為用量不當(46.73%)、適應證不適宜(29.17%)和重復用藥(12.96%)，這可能是導致使用強度和金額增幅過大的主要原因。

3.2 應加強醫(yī)師對合理使用內科用藥、兒童用藥和腫瘤用藥的重視程度 痹祺膠囊是內科祛濕劑，銷售額和DDDs排序一直位居前列。2014年和2015年受到醫(yī)院合理用藥管控影響，其金額和DDDs均較2013年有所下降。其DDC逐年下降，但使用金額并未下降，而是隨著DDDs顯著增長，以致于銷售額于2016年再次排名第一。痹祺膠囊主治氣血不足，風濕瘀阻；風濕、類風濕性關節(jié)炎。一次4粒，一日2～3次。在處方點評中發(fā)現(xiàn)，痹祺膠囊處方中超說明書劑量和適應證不適宜分別占53%和51%，說明臨床醫(yī)師過度使用現(xiàn)象嚴重。

表4 2013-2016年含毒性藥材中成藥銷售金額排名前10位品種的DDDs、DDC、排序比Table 4 DDDs, DDC and rank ratio of the top 10 of Chinese patent medicines containing toxic herbs regarding consumption sums from 2013 to 2016

a:含大毒藥材的中成藥；b：含有毒藥材的中成藥

表5 含毒性藥材中成藥的不合理處方和醫(yī)囑數(shù)量及占比Table 5 The number and ratio of irrational prescriptions and medical advice regarding Chinese patent medicines containing toxic herbs

與2014年相比，2016年小兒豉翹清熱顆粒銷售金額增長2.48倍。其排序比低于0.5，說明其金額較高，性價比不理想。小兒豉翹清熱顆粒廣泛用于小兒風熱感冒，抽取的處方中不合理處方占47.40%，主要表現(xiàn)為用量不當、重復用藥和適應證不適宜。以說明書為準，發(fā)現(xiàn)4歲以上的兒童普遍存在用量不足的問題。進一步分析發(fā)現(xiàn)，小兒豉翹清熱顆粒和小兒柴桂退熱顆粒聯(lián)用較多。這兩種中成藥功效、主治相近，藥物組成中都含有柴胡、黃芩等苦寒之品，從而損傷脾胃，對消化系統(tǒng)、免疫功能等產生負面影響[4]。這說明醫(yī)師尚沒有準確把握該藥的藥性、劑量和配伍。

中藥注射劑的安全性使用是重點監(jiān)測內容，不良事件屢見不鮮[5]。有研究報道艾迪注射液聯(lián)合抗腫瘤，具有增效減毒作用[6，7]。本院是區(qū)域性診療中心，腫瘤病人就診人數(shù)逐年增加，艾迪注射液銷售額增長3.39倍(66.52萬元vs19.60萬元)。艾迪注射液是唯一進入金額前10名的中藥注射劑，與口服中成藥相比，其DDDs較小，另外其單價較高，兩方面原因導致其排序比始終低于0.5。2016年的DDDs是2013年的3.59倍(2 774.5vs773.2)，說明使用強度增加，值得關注。處方點評發(fā)現(xiàn)，存在不合理現(xiàn)象的艾迪注射液處方/醫(yī)囑比例為82.83%(82/99)。用法用量不當占79.84%(99/124)，適應證不當或缺少診斷占19.35%(24/124)。艾迪注射液作為抗腫瘤輔助用藥，能有效地減少化療藥物的ADRs。說明書建議聯(lián)合放化療10 d為1個療程，但臨床往往未達到該療程，可能與醫(yī)師較重視住院天數(shù)的管控等有關。

表6 含有毒藥材中成藥處方和醫(yī)囑點評分析Table 6 Prescriptions and medical advice evaluations regarding Chinese patent medicines containing toxic herbs

a：一張?zhí)幏交蛘哚t(yī)囑含有多個不合理項目

3.3 應加強對含毒性藥材中成藥說明書的管理 造成中成藥不當使用現(xiàn)象的一個重要原因是中成藥說明書對所含毒性藥材的劑量和ADRs并無明確標識，使醫(yī)師在開具處方以及藥師在審方時無法準確判定[8]。馬錢子是痹祺膠囊的君藥，其有毒成分士的寧具有興奮中樞神經延髓、脊髓的作用，眾所周知過量使用可致中毒。痹祺膠囊臨床使用或研究中發(fā)現(xiàn)的ADRs也屢有報道[9]，然而直到2015版該藥的說明書ADRs項下仍注明“尚不明確”。再例如，安腦丸2013版和復方斑蝥膠囊2014版說明書中也對ADRs標注“尚不明確”。

3.4 對含毒性藥材中成藥的使用應采取持續(xù)的監(jiān)管措施 加強點評、制定規(guī)范的用藥規(guī)則和及時管控是保證臨床合理使用中成藥的重要措施。例如本院2015年起針對安腦丸采取管控措施，2016年使用金額呈顯著下降趨勢，其DDDs和DDC也呈同步遞減趨勢。安腦丸中含有大毒藥材朱砂、雄黃，可清熱解毒、醒腦安神、豁痰開竅、鎮(zhèn)驚熄風，亦可用于高血壓及急性炎癥伴有的高熱不退，甚至昏迷等，容易成為急診科和神經內科等診治頭暈、眩暈病人的常用藥。其過度使用導致2013-2015年銷售額持續(xù)增長。安腦丸每丸約含雄黃95～110 mg[10]，按照1日2次，一次1～2丸服用，每日最大劑量可達440 mg，是規(guī)定每日極量(100 mg)的4.4倍。朱砂、雄黃等含重金屬藥物，在體內蓄積中毒，主要表現(xiàn)為肝、腎功能損傷，因此不宜多服、久服。利用HIS對中成藥的用量和療程進行限定，有助于持續(xù)監(jiān)管的落實。

總之，要傳承好祖國中醫(yī)藥學的精華，用好歷經千年的傳統(tǒng)好藥，首先需要持續(xù)加強西醫(yī)師、藥師對中醫(yī)基礎理論和治療方法的培訓，使其嚴格掌握毒性中藥的用法用量，并在中醫(yī)藥理論指導下辨證施治；其次應加強處方點評，對重點品種進行臨床處方監(jiān)控警戒。此外，中藥生產企業(yè)還應明確標注毒性飲片的劑量或使用的極量，積極開展中成藥臨床應用的安全性再評價研究，規(guī)范中成藥ADRs等說明書內容，提高臨床應用指導性，保障病人用藥安全。