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        抗腫瘤藥物Rigosertib研究進展

        2019-05-07 09:46:26王濤彭濤溫曉雪王剛張首國王林
        生物技術(shù)通訊 2019年2期
        關(guān)鍵詞:劑量研究

        王濤,彭濤,溫曉雪,王剛,張首國,王林

        1.北京工業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與生物工程學(xué)院,北京 100124;2.軍事科學(xué)院 軍事醫(yī)學(xué)研究院 輻射醫(yī)學(xué)研究所,北京 100850

        Rigosertib(ON 01910.Na)是由 Onconova Ther?apeutics 公司研發(fā)的小分子抗腫瘤藥物(商品名:Estybon),能引起腫瘤細胞中心體和多級紡錘體異常,導(dǎo)致紡錘體和染色體集合不穩(wěn)定,使細胞阻滯在G2/M 期,最終導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡。

        體外實驗顯示Rigosertib 具有廣譜抗腫瘤活性,對多種人類腫瘤細胞株表現(xiàn)出抑制活性,而且與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用均對腫瘤產(chǎn)生協(xié)同抑制作用,具有較高的安全性。Rigosertib 目前處于Ⅲ期臨床研究,用于治療難治性骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)。我們結(jié)合近年文獻,對Rigosertib的結(jié)構(gòu)、作用機制、體內(nèi)外抗腫瘤活性以及臨床研究等方面的進展做簡要綜述。

        1 Rigosertib的結(jié)構(gòu)

        Reddy 等[1]研發(fā)出一系列苯乙烯芐砜類化合物(圖1),對母核A 環(huán)和B 環(huán)上的側(cè)鏈進行結(jié)構(gòu)改造,對其中2000 個化合物進行腫瘤細胞抑制活性評價和構(gòu)效關(guān)系分析,發(fā)現(xiàn)A 環(huán)側(cè)鏈以2,4,6-三甲氧基取代、B 環(huán)側(cè)鏈以4 位甲氧基取代時活性最優(yōu),由此獲得化合物ON 01910,為增加其水溶性制得了鈉鹽ON 01910.Na,即Rigosertib,化學(xué)名為(E)-2-{2-甲氧基-5-{[(2,4,6-三甲氧基苯乙烯基)磺酰基]甲基}苯基}氨基乙酸鈉[2]。

        2 Rigosertib的作用機制

        Rigosertib 是第一個被報道的ATP 非競爭性小分子 polo 樣激酶 1(polo-like kinase 1,Plk1)抑制劑,對Plk1 表現(xiàn)為底物競爭性的抑制[3-4],但與具有良好表征的Plk1 抑制劑BI2536 相比,兩者引起的細胞表型存在明顯差異[5]。也有研究表明,Rigosertib 能抑制磷酸肌醇 3-激酶(phosphati?dylinositol-3-kinase,PI3K)活性,尤其是 p110α、p110β亞型,導(dǎo)致AKT 磷酸化降低[6-7],但目前尚不清楚這種作用是否為直接抑制PI3K。之后Athu?luridivakar 等[8]采用化學(xué)下拉法鑒定Rigosertib的直接靶點,結(jié)果顯示,Rigosertib 作為RAS 模擬物,與 RAS 效應(yīng)器 Raf的 RBD(RAS 結(jié)合域)結(jié)合,導(dǎo)致Ras-Raf-MEK-ERK 信號通路阻滯。然而Ritt等[9]的研究得出了不同的結(jié)論:Rigosertib 與Raf-RBD的親和力很低,其對RAS-Raf-MEK-ERK 信號通路的抑制作用是間接的,主要依賴于JNK 級聯(lián)信號。Jost 等[10]采用CRISPRi/a 介導(dǎo)的化學(xué)遺傳篩選鑒定Rigosertib的靶點,結(jié)果顯示該藥物的作用靶點是微管蛋白,能直接與微管蛋白結(jié)合并破壞其穩(wěn)定性,從而殺死癌細胞。

        當(dāng)前,研究者對Rigosertib的作用機制持不同觀點,其直接作用靶點的確定成為研究熱點和挑戰(zhàn),尚須進一步探討。

        圖1 苯乙烯芐砜類化合物、ON 01910和ON 01910.Na的結(jié)構(gòu)式

        3 Rigosertib的體內(nèi)外抗腫瘤活性

        針對100 多種人類腫瘤細胞系的體外實驗表明Rigosertib 具有廣泛的腫瘤細胞(包括多種耐藥細胞系)抑制活性,其IC50為50~240 nmol/L。在多個腫瘤細胞系及其異種移植模型中,Rigosertib 與紫杉醇、阿霉素、奧沙利鉑、依立替康等抗腫瘤藥物聯(lián)用時,均對腫瘤細胞顯示出協(xié)同抑制作用[11-12]。

        體外研究還發(fā)現(xiàn),Rigosertib 對12 種胰腺癌細胞的殺傷活性與吉西他濱(GEM)相當(dāng)[13],對16 株頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)細胞系中的11 株也有較強的抑制增殖作用(LD50<10 μmol/L)[14]。Ri?gosertib 能誘導(dǎo)慢性淋巴細胞白血?。–LL)細胞凋亡而對T 細胞或正常B 細胞無明顯毒性[6],對彌漫性大B 細胞淋巴瘤(DLBCL)也表現(xiàn)出選擇性細胞毒性,LD50在 0.031 μmol/L 左右,而對正常人細胞CD3+T 和 CD19+B 無毒性[15]。

        體內(nèi)研究結(jié)果顯示,在小鼠異種移植胰腺癌模型中,Rigosertib 能抑制癌細胞的生長和侵襲并提高小鼠的存活率[13];Rigosertib 對 8 個 HNSCC 異種移植瘤中的3 個有抑制作用,給藥28 d 后腫瘤生長抑制率大于50%[14];在Rigosertib 治療的12 例高危MDS 患者和2 例8-三體急性髓系白血病(AML)患者中,有3 名患者的異常骨髓細胞數(shù)量下降50%以上,3 名患者的血液得到改善[16]。

        Rigosertib 和傳統(tǒng)治療藥物順鉑分別與放療聯(lián)用治療宮頸癌,體內(nèi)腫瘤生長研究顯示,與順鉑相比,給予Rigosertib的腫瘤生長延遲率提高53%,其作為放射增敏劑療效更高,且毒性更小[17]。

        4 Rigosertib在實體腫瘤中的臨床研究

        Rigosertib 已作為單一藥物或聯(lián)合用藥用于乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺、卵巢癌、肺癌、頭頸癌和淋巴瘤患者的治療。

        2 項針對實體瘤患者的Ⅰ期臨床研究考察了靜脈注射Rigosertib的劑量限制毒性(DLT)及藥代動力學(xué)特征。其中一項研究有20 名患者參加,Jimeno 等[13]從中確定了 3120 mg Rigosertib的 DLT為3 級腹痛、疲勞、疼痛、惡心和排便沖動等,藥代動力學(xué)特征為快速分配(分配半衰期為1 h)和相對緩慢的消除(消除半衰期為27 h);另一項研究有28 名晚期癌癥患者參加,Ohnuma 等[18]從中確定了Rigosertib 在Ⅱ期臨床研究中的用藥推薦劑量(RPTD)為850 mg/(m2·24 h)連續(xù)輸注3 d,DLT包括肌無力、低鈉血癥、中性粒細胞減少、譫妄和混亂狀態(tài),藥代動力學(xué)顯示為快速血漿分布和尿排泄。

        針對48 名接受標準治療但無效的實體瘤患者的一項Ⅰ期臨床研究,確定了口服Rigosertib的RPTD、DLT 和藥代動力學(xué)特征[19-20]。其 RPTD 為560 mg,2/d,連續(xù)口服21 d,主要毒性為尿毒性,口服水合碳酸氫鈉可改善排尿困難,血漿中Ri?gosertib 水平高于預(yù)測的藥效學(xué)活性水平。

        在一項考察Rigosertib 和GEM 聯(lián)合用藥特點的Ⅰ期臨床研究中,Ma 等[21]確定了靜脈注射Ri?gosertib 和 GEM的 RPTD 為 Rigosertib 1800 mg/m2+GEM 1000 mg/m2,該方案耐受性良好,毒性特征與單獨使用GEM 相似。

        一項有160 名患者參加的隨機的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究,評價了Rigosertib 聯(lián)合GEM 治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的療效[22]。受試者以2∶1的方式隨機分成Ri?gosertib+GEM 組(106 名)和 GEM 組(54 名),分別給予Rigosertib 1800 mg/(m2·d)×6+GEM 1000 mg/(m2·周)×3 和GEM 1000 mg/(m2·周)×3 進行治療。結(jié)果顯示,與 GEM 相比,Rigosertib+GEM的聯(lián)合治療并不能改善患者的生存率或藥物療效。

        5 Rigosertib針對骨髓增生異常綜合征的臨床研究

        2 項Ⅰ期臨床試驗考察了Rigosertib的安全性及臨床活性。第一項考察了Rigosertib 口服制劑在MDS 患者中的藥代動力學(xué)特征、最大耐受劑量(MTD)、安全性和臨床活性[23]。560 mg Rigosertib治療的12 例患者中,平均絕對口服生物利用度為13.9%~34.8%,劑量達700 mg 時出現(xiàn)DLT(3 級排尿困難和呼吸急促)。結(jié)果表明,口服Rigosertib具有良好的生物利用度、耐受性和臨床活性。第二項評價的是靜脈輸注Rigosertib 治療復(fù)發(fā)或難治性CLL、套細胞淋巴瘤(MCL)及B 細胞淋巴瘤的安全性和毒性[24]。結(jié)果顯示,Rigosertib 在復(fù)發(fā)/難治性B 細胞惡性腫瘤患者中的耐受性良好,無血液毒性,但單用Rigosertib 時未觀察到顯著活性,須采用聯(lián)合治療或替代給藥方案。

        之后的另一項Ⅰ期臨床研究評價了Rigosert?ib 聯(lián)合阿扎胞苷(AZA)在MDS 和非增殖性AML患者中的療效[25]。Rigosertib 采用遞增的劑量進行口服:①140mg,2/d;②280mg,2/d;③560mg上午1次和280mg下午1次。AZA以75mg/(m2·d)的標準劑量靜脈注射給藥。結(jié)果顯示,按照560 和 280 mg的劑量口服 Rigosertib 在 2 類患者中安全和耐受,不良反應(yīng)性質(zhì)與單獨使用AZA 沒有顯著差異。

        三項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究分別評估了靜脈輸注Rigosertib 在低甲基化試劑治療失敗的MDS、AML或轉(zhuǎn)化性骨髓增生性腫瘤(MPN)患者中的療效及安全性。第一項研究中,13 名MDS 患者接受了中位數(shù)為6 個療程的治療,總生存率中位數(shù)為10個月(3~17 個月),4 名患者出現(xiàn)3/4 級非血液學(xué)藥物相關(guān)或可能相關(guān)的毒性(1 例腹瀉、1 例排尿困難、1 例疲勞、1 例鼻出血),2 名患者出現(xiàn)與研究和藥物無關(guān)的肺部感染[26]。第二項研究中,21 名AML 患者接受 1~19 個療程遞增劑量[650~1700 mg/(m2·d)]的治療,結(jié)果顯示 Rigosertib 在患者中安全耐受,不僅能減少異常骨髓細胞的增殖,改善外周血細胞數(shù)目,還提高了患者的存活率,最常見的1~2 級副作用(AE)包括排尿困難、血尿、疲勞、厭食、惡心和腹瀉[27]。第三項研究中,26 名MPN 患者接受 2400 mg/d×7 d的 Rigosertib 靜脈輸注,給藥后第1 周和第3 周血漿藥物平均濃度分別為 9.20±5.05 和 9.81±6.70 μmol/L,Rigosertib 具有可接受的毒性,主要AE 為精神狀態(tài)的瞬態(tài)改變,該藥物治療后一些患者的疾病趨于穩(wěn)定[28]。

        另一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究也評價了Rigosertib 作為二線治療藥物在MDS 或AML 患者中的療效[29]。受試者接受3~7 d 連續(xù)靜脈輸注Rigosertib,采用650~1700 mg/(m2·d)的遞增劑量,14 d 為 1 個周期。常見的AE 為疲勞、腹瀉、發(fā)熱、失眠和貧血。在19 名可評價的患者中,10 例(53%)出現(xiàn)骨髓/外周血應(yīng)答或疾病的穩(wěn)定。結(jié)果顯示,對Ri?gosertib 治療有應(yīng)答和無應(yīng)答的患者的中位生存期分別為15.7 和2.0 個月,即作為二線治療藥物,Rigosertib 表現(xiàn)出了良好的治療效果。

        根據(jù)上述4 項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果,Oncono?va 公司開展了一項靜脈注射Rigosertib(ONTIME)的多中心、隨機的Ⅲ期臨床研究[30-31]。270 名新發(fā)或繼發(fā)性MDS 患者按2∶1 隨機分為最佳支持治療組(BSC)和BSC+靜脈注射Rigosertib 組,每2 周連續(xù) 3 d 給予 Rigosertib 1700 mg/(m2·24 h),持續(xù)16 周。與Ⅱ期研究中的觀察結(jié)果一致,4 周和12 周時骨髓母細胞的應(yīng)答與患者的整體存活率相關(guān),在這2 個時間點,接受Rigosertib 治療后完全應(yīng)答、部分應(yīng)答和疾病穩(wěn)定的患者整體存活率顯著高于進行性疾病的患者。這些數(shù)據(jù)也提示,在Rigosertib 臨床研究中,骨髓母細胞在4 周和12周時的應(yīng)答可作為中間臨床終點的生物標志物。

        另一項隨機、雙盲的Ⅲ期臨床研究也比較了接受Rigosertib+BSC 治療與僅接受BSC 治療的高危 MDS 患者的總體生存率[32-33]。299 名經(jīng) AZA 或地西他濱治療失敗的MDS 患者被隨機分為BSC組(100)和BSC+Rigosertib 組(199),按照1800 mg/24 h的劑量連續(xù)靜脈輸注72 h。Rigosertib 組患者中位總生存率為8.2 個月,BSC 組中位總生存率為 5.9 個月。常見的 3 級 AE 是貧血[Rigosertib 組184 名患者中 34 例(18%) vs BSC 組 91 名患者中7 例(8%)]、血小板減少[35(19%)vs 6(7%)]、中性粒細胞減少[(31(17%)vs 7(8%)]、發(fā)熱性中性粒細胞減少[22(12%)vs 10(11%)]和肺炎[22(12%) vs 10(11%)]。結(jié)果顯示,與最佳支持治療相比,Rigosertib 并沒有顯著提高患者的總體生存率。

        此外,一項標簽公開、隨機的Ⅲ期臨床研究(NCT02562443)也將比較分別單用Rigosertib 和BSC 對MDS 患者(包括高危MDS)總體生存率的影響,現(xiàn)正處于招募患者階段。

        6 結(jié)語

        Rigosertib 作為一種非ATP 競爭性小分子多激酶(包括PI3K 和Plk1)抑制劑,能選擇性誘導(dǎo)成髓細胞增殖停滯和凋亡而對正常造血細胞無影響,具有抗腫瘤和抗血管生成活性。Rigosertib 可單用或聯(lián)用于晚期實體瘤包括胰腺癌(Ⅱ/Ⅲ期)和卵巢癌(Ⅱ期)患者及高危MDS 患者的治療,具有良好的療效和藥物耐受性,毒性小、不良反應(yīng)少。Rigosertib 正處于高危MDS 治療的Ⅲ期臨床研究階段,有望成為首個獲批的高危MDS的二線治療藥物,作為一線標準藥物——低甲基化藥物的有力補充,為難治性或復(fù)發(fā)MDS 和AML 患者帶來福音。Rigosertib 必將成為一種極具潛力的新型抗腫瘤藥物。

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