摘要：目的：對(duì)甲鈷胺聯(lián)合度洛西汀治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床效果做出全面評(píng)估。方法：全面檢索有關(guān)文獻(xiàn)，尋找符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）。采用Review Manager5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共納入5個(gè)RCT，樣本量為608例。Meta分析結(jié)果顯示，甲鈷胺聯(lián)合度洛西汀治療，可以明顯緩解神經(jīng)病變癥狀，并改善患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度，優(yōu)于單純應(yīng)用甲鈷胺治療。結(jié)論：甲鈷胺聯(lián)合度洛西汀，優(yōu)于單純應(yīng)用甲鈷胺藥物治療，期待將來(lái)更多高質(zhì)量的RCT以提高研究證據(jù)級(jí)別。

關(guān)鍵詞：甲鈷胺;度洛西汀;糖尿病周圍神經(jīng)病變;Meta分析

糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是一大類涉及多神經(jīng)，常見(jiàn)的糖尿病并發(fā)癥，其中包括正中神經(jīng)、脛神經(jīng)等，四肢手套襪套樣感覺(jué)等癥狀較為普遍。目前已知的可以導(dǎo)致DPN出現(xiàn)的發(fā)病機(jī)理較為繁多，如脂代謝紊亂等，前提是控制好血糖，神經(jīng)生長(zhǎng)因子可用于營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，但很難在臨床上推廣。有研究表明DPN的發(fā)生與如線粒體應(yīng)激應(yīng)激^[2]等有密切關(guān)系。故在治療原發(fā)病的同時(shí)，積極控制DPN的進(jìn)展刻不容緩。在臨床診治過(guò)程中，控制血糖同時(shí)給予針對(duì)神經(jīng)病變的治療，彌可保是維生素B12的一種活性形式，它可以直接參與同型半胱氨酸代謝甲基維生素B12通常參與多種代謝，作為DNA合成和調(diào)節(jié)，脂肪酸合成，以及能源生產(chǎn)原料，但是再單獨(dú)用藥中的效果并不理想。5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)中去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經(jīng)元起作用。血清素和去甲腎上腺素與調(diào)節(jié)內(nèi)源性疼痛抑制機(jī)制有關(guān)。度洛西汀作為一種代表性藥物受到廣泛關(guān)注。目前，關(guān)于癥狀性DPN治療的共識(shí)指南，盡管仍相當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性，但建議采用逐步的方法。目前對(duì)于此種治療方案研究較少，且沒(méi)有進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)的總結(jié)，研究結(jié)果存在爭(zhēng)議。本研究通過(guò)全面檢索各個(gè)語(yǔ)種文獻(xiàn)，對(duì)甲鈷胺聯(lián)合度洛西汀治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床實(shí)用性及安全性進(jìn)行薈萃分析，為將來(lái)的臨床治療增加參考依據(jù)。

1資料和方法

1.1檢索方法

1.1.1微機(jī)檢索

①中文數(shù)據(jù)庫(kù)：以中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普咨詢中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）為資料庫(kù)，檢索從截至于2019年8月30日的所有以甲鈷胺聯(lián)合度洛西汀治療DPN的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn);中文檢索詞為鈷胺酰胺類、奧思平、糖尿病周圍神經(jīng)病變等。②英文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed（1970年—2019年8月），EMbase（1970年—2019年8月）和Cochrane圖書館。檢索詞為Vitamin B12 Coenzymes、Duloxetine Ethanedioate、Peripheral nervous system disease、Randomized Cotrolled Trial等。③尋找已注冊(cè)但未發(fā)表文獻(xiàn)。

1.1.2手工檢索

未找到文獻(xiàn)報(bào)道。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：國(guó)內(nèi)外的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），盲法及語(yǔ)種不限研究類型;②符合DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)：有明確的糖尿病病史;診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變;③臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符;④踝反射、針刺痛覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)、壓力覺(jué)、溫度覺(jué)中任一項(xiàng)異常;無(wú)臨床癥狀者，5項(xiàng)檢查中任2項(xiàng)異常，臨床診斷為DPN）;⑤以DPN患者作為研究對(duì)象，并且不排除性別及種族;⑥試驗(yàn)組采用基礎(chǔ)降糖方案加用甲鈷胺聯(lián)合度洛西汀治療;對(duì)照組只用甲鈷胺或空白對(duì)照治療。⑦能獲得全文或分析所需的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。⑧均為相互獨(dú)立的研究，如有重復(fù)，采用數(shù)據(jù)量較大的一方。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)類型不符合（如病例報(bào)道等）;②干預(yù)措施一致③糖尿病性自主神經(jīng)病變及其他神經(jīng)病變;④數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn);⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);⑥質(zhì)量較差的研究。

1.3結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)

正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度（MNCV）和感覺(jué)傳導(dǎo)速度（SNCV）。

1.4文獻(xiàn)選取、數(shù)據(jù)提取

檢索過(guò)程由兩位專業(yè)人員同時(shí)進(jìn)行，按照既定的標(biāo)準(zhǔn)檢索文獻(xiàn)，產(chǎn)生分歧時(shí)二者商議解決。如遇意見(jiàn)不合，由第三者決斷。提取數(shù)據(jù)主要包括文獻(xiàn)的基本信息、基線資料以及結(jié)局指標(biāo)。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.4版中的RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及Jadad評(píng)分量表對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用Review Manager5.3進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用危險(xiǎn)比率（risk radio，RR）表示組間差異，計(jì)量資料采用均數(shù)差值（mean difference， MD）或權(quán)重的均數(shù)差值（weighted mean difference，WMD）表示組間差異。首先檢驗(yàn)各組異質(zhì)性，若同質(zhì)性好則用固定效應(yīng)模型（Fixed Model） 進(jìn)行Meta分析（Pgt;0.1，I2lt;50%）;若存在異質(zhì)性則用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random Model）進(jìn)行Meta分析（P≤0.1，I2gt;50%），但前提是分析異質(zhì)性的來(lái)源和因素，并且無(wú)臨床異質(zhì)性。需要時(shí)可進(jìn)行亞組及敏感性分析^[9]。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果

微機(jī)共檢索到28篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)初篩及復(fù)篩，共有5篇文章符合標(biāo)準(zhǔn)。篩選流程。本研究最終囊括5篇文獻(xiàn)，研究總樣本量為608例，1篇RCTs設(shè)立了丹紅注射液對(duì)照組，4個(gè)RCTs設(shè)置了甲鈷胺對(duì)照組。

2.2納入文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的基本特征見(jiàn)表1，納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2，納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖見(jiàn)圖1。

2.3Meta分析結(jié)果

共有5項(xiàng)研究試驗(yàn)報(bào)道了總有效率的比較，共納入DPN患者608例（觀察組304例，對(duì)照組304例）。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果見(jiàn)圖2總有效率Meta分析的森林圖。

2.4單項(xiàng)觀察指標(biāo)

結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組對(duì)患者正中神經(jīng)SNCV、腓總神經(jīng)SNCV、腓總神經(jīng)MNCV的治療效果優(yōu)于對(duì)照組（上P<0.00001）。2項(xiàng)研究試驗(yàn)報(bào)道了正中神經(jīng)MNCV的比較，各研究間存在顯著異質(zhì)性（P=0.02 I²=82%），未進(jìn)行合并效應(yīng)量。

2.5發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

在甲鈷胺聯(lián)合度洛西汀與單用甲鈷胺組比較的各研究中，因各組包含的文獻(xiàn)數(shù)少，未采用“漏斗圖”行偏倚性分析，應(yīng)用Begg秩相關(guān)法量化漏斗圖，Begg秩相關(guān)法檢驗(yàn)得Pr>|z|=0.086，提示發(fā)表偏倚可以接受。

2.6安全性評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)均未提及治療相關(guān)不良反應(yīng)，表明甲鈷胺及度洛西汀安全性可。

3.討論

薈萃分析顯示，本研究納入的5篇文獻(xiàn)中，試驗(yàn)組的總有效率及單項(xiàng)研究指標(biāo)與觀察組相比較均有明顯改善，直接造成周圍神經(jīng)病變的主因仍然是血糖高，但是DPN的最根本的明確發(fā)病機(jī)制仍然沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，很可能是多種因素相互作用的產(chǎn)物，特別是代謝紊亂、血管損傷等相關(guān)方面都是產(chǎn)生的原因。彌可保是一種營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物，可以促進(jìn)神經(jīng)元髓鞘形成，單獨(dú)應(yīng)用存在一定局限性，度洛西汀能夠明顯改善四肢麻木、疼痛等癥狀，提高疼痛耐受力。此項(xiàng)研究存在一定不足之處：（1）納入文獻(xiàn)較少，樣本量不足;（2）未明確提及失訪、分配隱藏等情況，納入研究質(zhì)量不高;此項(xiàng)研究表明，聯(lián)合應(yīng)用甲鈷胺及度洛西汀可以顯著改善患者癥狀，但納入文章質(zhì)量整體較差，需待大樣本RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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[4]王保嵐， 侯殿龍. 度洛西汀對(duì)糖尿病痛性神經(jīng)病變的療效觀察（J）. 醫(yī)學(xué)信息， 2015， （40）： 223-224.

作者簡(jiǎn)介：馬雅瓊 女 1994.2 漢族 "河北石家莊 "碩士研究生 "內(nèi)分泌科 "研究方向：內(nèi)分泌與代謝病學(xué)

馬博清 050000 ""石家莊，河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科