【簡評】

Ⅲ期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占初診肺癌的30%，基于淋巴結受累情況可切除性存在很大差異。對于不可手術切除的Ⅲ期NSCLC，目前的標準治療是同步放化療，但是患者的5年生存率低于20%。PACIFIC研究是在過去的幾十年里，Ⅲ期不可切除的NSCLC全身治療中，第一個無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）都獲得陽性結果的Ⅲ期臨床研究。研究結果分別在2017年的歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）和2018年的世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer，WCLC）上公布，并同期在N Engl J Med上發(fā)表，代表著Ⅲ期不可切除的NSCLC治療領域的里程碑式進展。

盡管PACIFIC研究結果為Ⅲ期不可切除的NSCLC患者同步放化療后的免疫檢查點抑制劑durvalumab鞏固治療提供了新的選擇，但是仍有一些問題值得深入探討。首先是PD-1抑制劑和放化療的最佳結合模式，臨床前的動物模型顯示，PD-1抑制劑與放化療同步治療的療效最好，目前正在進行中的臨床研究也在探索放化療同步PD-1抑制劑治療Ⅲ期不可切除的NSCLC，相信未來的研究結果會給我們提供更好的臨床治療方案。其次，PACIFIC研究的亞組分析中發(fā)現(xiàn)PD-L1表達＜1%的人群OS沒有獲益，治療前是否需要進行PD-L1檢測也是臨床治療中面臨的問題。第三，PACIFIC研究入組人群多為高加索裔，這種治療模式是否適合亞裔人群，對于亞裔常見的驅動基因尤其是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變人群是否適合，這些都是未來需要解決的問題。

本期分享的是2018年9月發(fā)表在N Engl J Med上的PACIFIC研究，旨在比較durvalumab與安慰劑作為鞏固治療，在接受了以鉑類藥物為基礎的放化療后尚未出現(xiàn)疾病進展、不可手術切除的Ⅲ期NSCLC患者中的療效和安全性［1］。

1 背景

大約1/3的NSCLC患者在確診時的分期為Ⅲ期［2］。對體力狀況良好、不可手術切除的Ⅲ期NSCLC患者而言，標準治療方法是以鉑類為基礎的雙藥化療聯(lián)合同步放療（放化療）［3］。然而，結果并不理想，因為大多數(shù)患者在放化療后病情惡化，15%～30%的患者能夠存活5年，這相當于中位生存期不超過28個月［3］。已有多項研究檢驗了放化療患者在疾病控制后給予系統(tǒng)性治療的療效。然而，迄今為止，這些治療均被證明無效，鞏固治療后的中位生存期僅為18～23個月［4-8］。

Durvalumab是一種選擇性、高親和力、人源性IgG1單克隆抗體，能阻斷PD-L1與PD-1及CD80的結合，從而使T細胞能夠識別并殺滅腫瘤細胞［9-11］。已有臨床前研究證據(jù)提示，化療和放療可能上調了腫瘤細胞中PD-L1的表達［12-14］，而PD-L1的表達水平是durvalumab療效的預測因素，因此該研究假設durvalumab可能會對放化療后的患者帶來臨床獲益。

PACIFIC是一項與安慰劑對照的多中心、隨機、雙盲Ⅲ期臨床試驗，評估了免疫檢查點抑制劑durvalumab對接受同步放化療后未進展的Ⅲ期不可切除NSCLC患者的療效［15］。試驗的首次數(shù)據(jù)已于2017年9月在N Engl J Med上發(fā)表［15］，結果表明，與安慰劑對比，durvalumab顯著延長了PFS（兩個主要終點之一），中位PFS分別為16.8（95% CI：13.0～18.1）和5.6個月（95% CI：4.6～7.8），疾病進展或死亡風險比為0.52（95%CI：0.42～0.65，P＜0.001）。基于這一結果，durvalumab被批準用于以鉑類藥物為基礎的放化療后未出現(xiàn)疾病進展、不可切除的Ⅲ期NSCLC的治療［16-17］。

在此，該研究繼續(xù)報告PACIFIC試驗第2個主要終點OS的結果，也報告最新的PFS和次要終點的有效性和安全性。

2 研究概況

該研究入組經(jīng)組織學或細胞學證實的、根據(jù)國際肺癌研究聯(lián)合會（International Association for the Study of Lung Cancer）胸部腫瘤分期手冊（Staging Manual in Thoracic Oncology）第7版分期為Ⅲ期不可手術切除的NSCLC患者，并且患者接受了至少2個周期以鉑類為基礎的化療聯(lián)合同步根治性放療（54～66 Gy），肺組織的平均受照劑量＜20 Gy或V20（接受≥20 Gy照射的肺實質體積）＜35%，或同時符合以上兩個條件。排除之前接受過免疫治療或試驗性藥物治療或有原發(fā)性免疫缺陷疾病的患者。

該研究為多中心、隨機、雙盲、與安慰劑對照的Ⅲ期試驗，在26個國家的235個研究中心中完成?；颊咴诜呕熃Y束后的1～42 d內，以患者的年齡、性別及吸煙史作為分層因素，以2∶1的比例隨機分組，分別每兩周1次靜脈給予durvalumab（10 mg/kg）或安慰劑作為鞏固治療，最長持續(xù)12個月。接受研究藥物治療的患者可持續(xù)治療至疾病進展，如果在12個月治療結束時能夠達到疾病控制，但在隨后的隨訪中出現(xiàn)疾病進展，可以再次接受該研究藥物治療（圖1）。

該研究主要終點為意向性治療（intentionto-treat，ITT）患者分析集的OS及通過獨立、盲法集中審核的PFS。次要研究終點包括24個月的生存率、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、緩解持續(xù)時間、12～18個月的無進展生存率、死亡或遠處轉移的時間、第2次進展的時間、緩解持續(xù)時間和安全性。

3 統(tǒng)計學設計特點

本研究設置了2個共同主要研究終點，統(tǒng)計檢驗水準α基于成組序貫Holm設計，并基于近似于O’Brien-Fleming方法的Lan-DeMets消費函數(shù)（包含期中分析）進行多重比較的計算［18］?？偟囊活愬e誤概率設雙側0.050，針對OS和PFS均設0.025，其中任何一個終點經(jīng)比較檢驗后，若拒絕無效假設，則相應的α可以傳遞給另一個終點（圖2）。

按照該設計，如果兩個聯(lián)合主要終點（PFS、OS）中的一個，在durvalumab組較安慰劑組有顯著改善，則認為該研究結果為陽性。按2∶1的隨機分組，約需要702例患者，以獲得458例無進展生存事件和491例總生存事件。對于每項聯(lián)合主要終點，基于雙側顯著性水平2.5%的時序檢驗，估計該研究有至少95%的功效檢測出0.67的疾病進展或死亡風險比，并有至少85%的功效檢測出0.73的死亡風險比。

圖 1 試驗患者入組結果Fig. 1 Trial enrollment and outcomes of the patients

圖 2 成組序貫Holm設計示意圖Fig. 2 Group sequential Holm procedure

研究計劃在285和393例死亡事件時進行2次OS期中分析，提前終止的檢驗水準為α=0.002 74；實際發(fā)生299例死亡事件時（2018年3月22日）進行數(shù)據(jù)鎖定，作為OS第1次期中分析的結果。由于該試驗在中期分析的基礎上就達到差異有統(tǒng)計學意義，因此本文提供的結果被認為是OS的最終結果。

對于OS和PFS的組間定性比較均采用分層Log-rank檢驗。定量比較采用分層COX回歸分析計算HR［包括相應的中期分析調整后的100（1-α）%CI或95%CI和P值］，分層因素與Log-rank檢驗保持一致。Kaplan-Meier方法用于計算中位時間及其相關的95% CI。對于亞組分析，因為亞組分析是為了顯示療效的一致性，而沒有進行多重性校正。使用Clopper-Pearson法對緩解率進行估算，并使用Fisher精確檢驗進行了對比。

4 研究結果

2014年5月—2016年4月，研究共入組713例患者，有709例患者（99.4%）接受了至少1次研究藥物作為鞏固治療（473例患者接受了durvalumab，236例患者接受了安慰劑）（圖1）。所有患者的中位年齡為64歲，大部分為男性（70.1%）及現(xiàn)在或既往吸煙者（91.0%）；45.7%患者的組織學類型為鱗癌。兩組患者對先前的放化療產(chǎn)生相似的應答（完全緩解：durvalumab組為1.9%，安慰劑組為3.0%；部分緩解：durvalumab組為48.7%，安慰劑組為46.8%）；分別有475例（99.8%）和234例（98.7%）患者納入安全性分析。

患者年齡、性別、吸煙狀態(tài)及先前使用化療的情況等基線特征在兩組間分布均衡（表1）。

表 1 ITT人群的基線特征、分層因素和既往治療Tab. 1 Baseline characteristics, stratification factors and prior therapy in the ITT population［n (%)］

結果顯示，299例患者（durvalumab組183例，安慰劑組116例）發(fā)生死亡，OS的中位隨訪時間為25.2個月。與安慰劑相比，durvalumab顯著延長了OS（HR=0.68；99.73%CI：0.470～0.997；P=0.002 5），達到了研究預設的OS期中分析檢驗水準0.002 74，durvalumab組較安慰劑組死亡風險降低了32%（圖3）。兩組中位PFS分別為17.2和5.6個月（HR=0.51；95% CI：0.41～0.63）。此外，durvalumab組1年OS率（83.1% vs 75.3%）和2年OS率（66.3% vs 55.6%）同樣具有明顯優(yōu)勢。

圖 3 ITT人群的OSFig. 3 OS in the ITT population

Durvalumab組的遠處轉移或死亡時間長于安慰劑組，中位數(shù)分別為28.3和16.2個月（HR=0.53；95% CI：0.41～0.68，圖4）。Durvalumab組出現(xiàn)新病變的頻率（22.5% vs 33.8%）和發(fā)生新發(fā)腦轉移的頻率（6.3% vs 11.8%）也比安慰劑組低。此外，兩組的ORR分別為30.0%和17.8%（P＜0.001）。18個月時持續(xù)緩解率分別為73.5%和52.2%。

安全性分析顯示，兩組不良反應的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，安全性與先前報道的一致。兩組最常見的3/4級不良事件是非感染性肺炎（4.8% vs 2.6%）、放射性肺炎（1.3% vs 1.3%）和感染性肺炎（1.1% vs 1.3%）。兩組分別有29.1%和23.1%的患者出現(xiàn)嚴重不良反應，不良反應導致死亡分別為4.4%和6.4%。

5 討論與思考

在PACIFIC試驗的最新分析中，對于無法手術切除的Ⅲ期NSCLC患者，durvalumab的主要終點OS明顯長于安慰劑。兩組之間的中位PFS差異仍然超過11個月，OS分析結果表明，PFS獲益已轉化為OS的顯著延長。該結果與先前報道的Ⅲ期NSCLC患者的PFS與OS之間的關聯(lián)一致［19］。此外，在所有預先指定的亞組中觀察到durvalumab均延長OS。

圖 4 ITT人群中死亡或遠處轉移時間的最新分析Fig. 4 Updated analysis of time to death or distant metastasis in the ITT population

次要終點的最新結果包括死亡或遠處轉移時間、新病變的發(fā)生率和ORR，與先前報道的一致，并繼續(xù)顯示誘導治療后患者使用durvalumab治療的抗癌活性及其預防遠處轉移擴散的有效性，這可能有助于解釋觀察到的生存獲益。此外，durvalumab治療的患者出現(xiàn)第2次進展或死亡的時間更長，第1次后續(xù)治療或死亡的時間更長及第2次后續(xù)治療或死亡的時間更長，這些結果顯示durvalumab治療的長期獲益。

Durvalumab在該人群中的安全性與其他免疫治療的安全性一致，并與其作為單藥治療用于分期更晚（ⅢB期或Ⅳ期NSCLC）的患者后獲得的安全性一致［20］。在該研究中，盡管因任何原因所導致的某些不良反應（包括非感染性肺炎或放射性肺炎）的發(fā)生率在durvalumab組和安慰劑組中均有所增加，但這符合確定性放化療后的預期狀況。而且durvalumab組患者的非感染性肺炎或放射性肺炎大部分為低級別，具有臨床意義的3/4級非感染性肺炎或放射性肺炎的發(fā)生率在2組中相似，且比對相同疾病進行的其他研究中的發(fā)生率低［8，21］。綜上，這些數(shù)據(jù)提示，在放化療后使用durvalumab，其不良反應是可控制的。盡管由于先前試驗在區(qū)分或分配某些不良事件的因果關系或確定其發(fā)生的風險因素方面受到限制，導致其治療的數(shù)據(jù)不完整，但這些發(fā)現(xiàn)有助于定義在放化療后使用durvalumab的安全范圍。

盡管PACIFIC研究獲得了OS和PFS雙陽性的結果，但該研究并非完美無瑕。首先，Ⅲ期NSCLC面臨的一大挑戰(zhàn)是缺乏“局部晚期”和“不可切除”的標準定義，依據(jù)目前Ⅲ期NSCLC的實踐指南［22-23］，本研究中不確定是否所有患者均接受了適當?shù)脑u估，包括支氣管鏡檢查或縱隔鏡檢查、PET/CT檢查、縱隔淋巴結病理學檢查和腦部MRI，鑒于這組患者的臨床和預后異質性以及分期，多學科評估和治療方法的局部變化，尚不能確定該試驗是否包括隱匿性Ⅳ期疾病的患者，在這種情況下，關于durvalumab的療效證據(jù)或缺乏證據(jù)的任何結論都可能因為納入患有臨床隱匿性Ⅳ期疾病的患者而受到影響。其次，PD-L1檢測并非本研究所必需，亞組分析中37%的患者因為沒有提供腫瘤組織樣本而使PD-L1表達狀態(tài)未知，其他有組織標本的PD-L1＜1%和EGFR陽性的患者似乎不能從durvalumab治療中獲益，由于例數(shù)太少，仍需后續(xù)研究證實。第三，Adams等［24］發(fā)現(xiàn)約30%的NSCLC患者在放療后14～21 d外周血的循環(huán)腫瘤細胞中PD-L1表達顯著增加，提示本研究中隨機化時間與PD-L1表達存在相關性，尤其是安慰劑組中的ORR（17.8%）和不良反應發(fā)生率（49.1%）可能更會受到最近的放化療影響，在這種情況下，可以考慮在放化療后14～21 d內重新評估PD-L1表達水平，以確定可能受益于durvalumab的患者。

總之，該試驗顯示在無法手術切除的Ⅲ期NSCLC患者中，同步放化療后使用durvalumab治療可獲得生存優(yōu)勢，且沒有帶來新的不良反應。這些陽性結果是在未經(jīng)選擇的患者人群中獲得的，且與基線時腫瘤細胞的PD-L1表達水平無關，因此提示durvalumab可能可以作為Ⅲ期患者接受標準治療后的一個有效的鞏固治療手段。免疫治療與放化療發(fā)生交互作用的潛在機制尚不明確，仍需更多研究。