蔣勁松，任若冰，耿 梅，黎 皓

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腫瘤科，上海 200025

結(jié)直腸癌是常見的消化腫瘤之一。全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例近185萬，位列第3［1］。近年來，中國結(jié)直腸癌發(fā)病率顯著升高，2015年預(yù)估新發(fā)病例為37.6萬［2］。中國近40%的患者在確診時(shí)已為晚期［3］，失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，而化療成為控制腫瘤、改善患者生活質(zhì)量、延長患者生存期的主要治療手段。1990年以后，奧沙利鉑和伊立替康的研發(fā)，使得轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的中位生存時(shí)間得到顯著延長［4-5］。近10年來，靶向藥物的研究取得了劃時(shí)代的進(jìn)展［4，6-7］。一線化療對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存貢獻(xiàn)巨大，但持續(xù)誘導(dǎo)化療帶來的不良反應(yīng)患者往往無法耐受。因此，探尋低度不良反應(yīng)、效果穩(wěn)定的維持治療策略之路從未停止［8-10］。

節(jié)拍化療是抗腫瘤藥物的小劑量（最大耐受劑量的1/10～1/3）、高頻次、持續(xù)無間歇地給藥，通過抑制腫瘤血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用，同時(shí)能誘導(dǎo)、促進(jìn)微環(huán)境中抗腫瘤免疫應(yīng)答效應(yīng)，被譽(yù)為多靶點(diǎn)抗腫瘤化療［11］。課題組臨床前研究發(fā)現(xiàn)卡培他濱節(jié)拍給藥能抑制胃癌細(xì)胞株的生長，并顯示出對(duì)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)抑制［12］。本項(xiàng)目為Ⅱ/Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究“卡培他濱節(jié)拍化療在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中應(yīng)用”（NCT02893540）的前期探索性研究。究。評(píng)估卡培他濱節(jié)拍化療在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線化療后維持治療中應(yīng)用的安全性和療效。全部患者經(jīng)胃腸多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）討論，符合初始不可根治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，年齡在18～75周歲，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀況（performance status，PS）評(píng)分0～2分，病理學(xué)確診為結(jié)直腸癌的患者進(jìn)入本研究初篩。至少接受18～24周的一線化療（XELOX、FOLFOX、FOLFIRI），依據(jù)影像學(xué)和實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1進(jìn)行療效評(píng)估包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progression disease，PD）。進(jìn)入初篩的患者在一線治療期間，接受手術(shù)或局部毀損治療達(dá)到無瘤狀態(tài)（no evidence of disease，NED），則退出本研究。療效評(píng)估為CR、PR和SD的患者，經(jīng)充分告知并簽署知情同意書后，進(jìn)入本研究，接受卡培他濱節(jié)拍化療作為維持治療（圖1）。

1 資料和方法

1.1 入組與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究為單中心、單臂探索性Ⅱ期臨床研

圖 1 研究設(shè)計(jì)Fig. 1 Trial design and procedure

1.2 治療方案

作為維持治療的卡培他濱節(jié)拍化療，固定劑量500 mg/次，每天2次口服。治療前基線及治療后每4周1次血常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)、腫瘤指標(biāo)、細(xì)胞免疫及VEGF水平檢測(cè)，每8周進(jìn)行1次胸部、腹部、盆腔增強(qiáng)CT檢測(cè)評(píng)估療效。

1.3 療效評(píng)價(jià)與不良反應(yīng)觀察

本研究首要終點(diǎn)為無疾病進(jìn)展期（progression-free survival，PFS），包含從患者簽署知情同意書至首次PD的PFS，患者進(jìn)入初篩接受一線誘導(dǎo)化療至首次PD的PFS。次要研究終點(diǎn)為總生存期（overall survival，OS）和不良反應(yīng)。

不良反應(yīng)評(píng)估依據(jù)常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）4.0標(biāo)準(zhǔn)。治療期間患者若出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)、疾病進(jìn)展、接受手術(shù)或局部治療達(dá)到NED狀態(tài)，即出組，后續(xù)治療方案由研究者決定并隨訪至患者死亡。

1.4 分子標(biāo)志物檢測(cè)

對(duì)全部入組患者在節(jié)拍化療前基線、節(jié)拍化療開始后每8周抽取外周血，檢測(cè)游離VEGF、外周血CD3、CD4、CD8陽性細(xì)胞群，以及外周血白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2、IL-4、IL-6等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用IBM SPSS 19統(tǒng)計(jì)軟件和Graphpad Prism 6軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和作圖。

2 結(jié) 果

2.1 患者特征

2014年10月16日—2017年12月31日于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腫瘤科接受治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，經(jīng)胃腸MDT討論無法手術(shù)根治，進(jìn)入初篩接受一線誘導(dǎo)化療51例，其中4例患者誘導(dǎo)化療后接受手術(shù)或局部治療達(dá)到NED狀態(tài)；9例患者出現(xiàn)PD或不能耐受不良反應(yīng)未能完成既定一線治療療程。其余38例患者均存在無法實(shí)現(xiàn)R0手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移病灶，符合維持治療要求，簽署知情同意書入組接受維持治療，有1例患者失訪（表1，圖2）。入組患者中位年齡59歲（38～74歲），中位隨訪15個(gè)月（4.0～42.4個(gè)月）。原發(fā)結(jié)腸腫瘤25例，其中左半腸癌19例，右半腸癌6例；原發(fā)直腸腫瘤12例。一線誘導(dǎo)化療方案，接受mFOLFOX6（奧沙利鉑85 mg/m2，第1天；亞葉酸鈣400 mg/m2，第1天，5-FU 400 mg/m2靜推，第1天，5-FU 2 400 mg/m2靜脈持續(xù)輸注46 h，每14天重復(fù)）共22例，接受XELOX（奧沙利鉑130 mg/m2，第1天，卡培他濱1 000 mg/m2，每天2次，第1～14天，每3周重復(fù)1次）共4例，接受FOLFIRI（伊立替康180 mg/m2，第1天，亞葉酸鈣400 mg/m2，第1天，5-FU 400 mg/m2靜推，第1天，5-FU 2 400 mg/m2靜脈持續(xù)輸注46 h，每14天重復(fù)）共11例。

表 1 患者基本臨床特征Tab. 1 Patient’s clinical characteristics

圖 2 患者入組及隨訪Fig. 2 Trial profile

2.2 治療效果

節(jié)拍化療入組前療效評(píng)估顯示，接受一線誘導(dǎo)化療后，CR 2例，PR 26例，SD 9例。隨訪截至2018年7月31日，節(jié)拍化療維持治療的中位PFS為5.6個(gè)月（1.7～38.5個(gè)月）（圖3），整個(gè)一線誘導(dǎo)化療續(xù)貫維持治療的中位PFS為11.4個(gè)月（6.8～44.3個(gè)月）。有9例患者尚未出現(xiàn)PD，均為一線誘導(dǎo)化療獲得CR和PR的患者，目前繼續(xù)維持治療中。37例患者中，有4例死亡，死亡事件未達(dá)到統(tǒng)計(jì)分析要求。分子標(biāo)志物結(jié)果本文中未提及（圖4）。

圖 3 節(jié)拍化療維持治療的中位PFSFig. 3 The median PFS of metronomic maintenance therapy

圖 4 一線誘導(dǎo)化療續(xù)貫維持治療的中位PFS曲線Fig. 4 The median PFS of 1st line induction and maintenance therapy

2.3 不良反應(yīng)

本研究中監(jiān)測(cè)的不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉、手足綜合征、惡心嘔吐及黏膜炎等（表2）。全部不良反應(yīng)均局限在2級(jí)及2級(jí)以下，沒有1例患者出現(xiàn)3級(jí)及3級(jí)以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少（8/37，21.6%）、惡心嘔吐（5/37，13.5%）和手足綜合征（3/37，8.1%）。全部37例患者沒有因不良反應(yīng)而進(jìn)行劑量調(diào)整的情況。

表 2 不良反應(yīng)發(fā)生率Tab. 2 Incidence of adverse events［n(%)］

3 討 論

卡培他濱在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用相當(dāng)廣泛。作為5-FU的口服制劑，卡培他濱的療效與5-FU的靜脈持續(xù)輸注相當(dāng)，更便于院外給藥，且不良反應(yīng)可以耐受，這些優(yōu)點(diǎn)非常適合將其作為維持治療的藥物選擇。以往的研究顯示，卡培他濱應(yīng)用的推薦劑量為單藥1 250 mg/m2，每天2次，或聯(lián)合用藥1 000 mg/m2，每天2次，體現(xiàn)了細(xì)胞毒效應(yīng)的機(jī)體最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD），不良反應(yīng)較明顯。Luo等［9］首次將卡培他濱單藥應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療的研究，一線誘導(dǎo)化療后評(píng)估為臨床獲益的患者，接受卡培他濱1 000 mg/m2，每天2次，給藥14 d休息7 d的維持治療，顯著延長了維持治療的PFS和一線治療的PFS，但藥物相關(guān)3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到1.4%～12.0%。

本研究在維持治療階段給予卡培他濱節(jié)拍化療劑量，即機(jī)體最大耐受劑量的1/3，結(jié)果顯示，首要研究終點(diǎn)：節(jié)拍化療維持治療的中位PFS為5.6個(gè)月（1.7～38.5個(gè)月），誘導(dǎo)化療續(xù)貫維持治療的中位PFS為11.4個(gè)月（6.8～44.3個(gè)月）。本研究雖然不是頭對(duì)頭研究，僅從數(shù)值上比較，結(jié)果與Luo等［9］報(bào)道的PFS接近，但不良反應(yīng)發(fā)生率更低，全部37例患者未出現(xiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)。

國際上，對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療的研究開展較多，通常在一線治療應(yīng)用抗血管生成靶向藥物貝伐珠單抗后，維持治療繼續(xù)沿用貝伐珠單抗［8，13］。相比本研究，貝伐珠單抗的維持治療仍存在如3級(jí)以上高血壓等不良反應(yīng)［8］，其給藥方式為靜脈滴注，不如卡培他濱口服給藥便利，且價(jià)格也較昂貴，藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)較低。

節(jié)拍化療是小劑量、高頻次、持續(xù)給藥的治療模式。以往曾應(yīng)用于乳腺癌［14-15］、卵巢癌［16］及前列腺癌［17］等的治療并獲得肯定的療效。本課題組針對(duì)胃癌細(xì)胞株的臨床前研究提示，卡培他濱節(jié)拍給藥能抑制胃癌細(xì)胞株的生長，并顯示出對(duì)VEGF的表達(dá)抑制［12］。值得一提的是，節(jié)拍化療是通過對(duì)腫瘤血管生成發(fā)揮其治療作用，而抗血管生成治療是基于腫瘤生長微環(huán)境而非腫瘤細(xì)胞本身。其機(jī)制與常規(guī)給予機(jī)體最大耐受劑量的細(xì)胞毒效應(yīng)不同。因此，節(jié)拍化療誘導(dǎo)細(xì)胞耐藥尚缺乏理論支持。

本研究是將卡培他濱節(jié)拍化療應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療的探索性研究，為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療開啟了新的模式，也為本中心后續(xù)的Ⅱ/Ⅲ期、開放性、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究奠定了基礎(chǔ)。