方 琳 劉 超 張純慧 張艷橋

【關(guān)鍵字】 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；維持治療；卡培他濱；貝伐珠單抗

從全球范圍來看，結(jié)直腸癌發(fā)病率在男性癌癥排行榜中位居第三，在女性癌癥排行榜中位居第二[1]，是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一。大約60%的患者確診時已處于相對較晚的階段，其5年生存率在13%左右[2]，嚴重威脅著人類的身心健康。自1995年以來，由于mCRC晚期一線藥物的應用，患者的中位生存期提高了一倍，5年生存率提高到20%[3-5]。卡培他濱、奧沙利鉑、貝伐珠單抗、西妥昔單抗等藥物為晚期結(jié)直腸癌患者帶來了新希望。但是傳統(tǒng)的晚期一線治療為持續(xù)用藥直至病情進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，這種用藥模式使藥物的毒副作用長期累加，降低了患者的生活質(zhì)量和依從性。因此，晚期一線治療達到最大的腫瘤緩解療效后，采用低劑量、低毒性的藥物進行維持治療，既可以延長腫瘤患者的生存期，又可以保證其生活質(zhì)量。

1 維持治療的概念及mCRC維持治療提出背景

1.1 維持治療概念

腫瘤的維持治療是指患者完成晚期一線化療方案的既定周期數(shù)后，腫瘤達到最大客觀緩解效果，采用原方案的一種藥或是與原定化療藥物無交叉耐藥的另一種藥物，并將所用藥物的劑量維持在相對較低的水平，目的就是通過低劑量、低毒性的維持治療，預防腫瘤的進展及轉(zhuǎn)移，延長腫瘤緩解期。

1.2 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療提出背景

mCRC晚期一線化療方案的規(guī)范化應用為晚期結(jié)直腸癌患者帶來了更長的生存期，但化療藥物的持續(xù)使用，藥物毒性的不斷累加，極大地考驗著患者的身心承受能力。化療藥物的毒副作用使只有三分之一的患者能夠堅持接受治療直至病情進展。據(jù)統(tǒng)計，接受奧沙利鉑治療超過7個月的患者中，大約50%的患者會出現(xiàn)2/3級奧沙利鉑誘導的神經(jīng)病變。在25個月的隨訪期內(nèi)，41%的患者有持續(xù)的2/3神經(jīng)病變(甚至在停用奧沙利鉑后)[6]。此外，長時間用藥會使患者的依從性降低。因此，傳統(tǒng)的持續(xù)治療模式受到挑戰(zhàn)。而間歇治療模式(晚期一線完成既定的周期數(shù)后，達到最佳療效且疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)，停藥觀察直至疾病進展)雖不會導致化療藥物毒性的持續(xù)累加，也使患者的身體狀態(tài)在較長的藥物使用空窗期內(nèi)得到恢復，但正是這一段藥物使用空窗期加速了腫瘤的進展。所以，延長腫瘤緩解期和提高患者的生活質(zhì)量成為大家追求的新的平衡點。維持治療也因此成為研究的新熱點，并在食管癌、非小細胞肺癌、乳腺癌[7-8]等瘤種中取得了可觀的療效。在非小細胞肺癌方面，基于PARAMOUNT試驗[9]，F(xiàn)DA批準了培美曲塞用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)患者的維持治療。

2 mCRC維持治療現(xiàn)狀

2.1 化療藥物用于mCRC的維持治療

OPTIMOX1是一項Ⅲ期臨床研究，首次提出了腸癌維持治療中stop-and-go的理念[10-11]，自此，研究者開啟了對腸癌維持治療模式的新探索。在此研究中，620名mCRC患者被隨機分配到持續(xù)治療組(接受FOLFOX4治療直至進展)和維持治療組(接受FOLFOX7治療6周期后停用奧沙利鉑直至病情進展再次引入奧沙利鉑)。結(jié)果顯示，兩組的中位無進展生存期(mPFS)和總生存期(OS)相近，但維持治療組的不良反應發(fā)生率低于持續(xù)治療組，改善了患者的生活質(zhì)量[10]。該研究表明經(jīng)FOLFOX7治療6周期后停用奧沙利鉑是可行的。

OPTIMOX2研究[12]則表明與間歇化療相比，維持化療能顯著提高患者的疾病控制時間(DDC)、mPFS和OS。在此研究中，202名患者被隨機分配到間歇治療組(接受mFOLFOX7治療6周期后停藥觀察，病情進展后再次使用mFOLFOX7)和維持治療組(接受mFOLFOX7治療6周期后使用5-Fu進行維持治療，直至病情進展再次使用mFOLFOX7)。研究結(jié)果則提示我們晚期一線化療一定周期數(shù)后不應完全停止化療。

卡培他濱和替吉奧是口服的氟尿嘧啶類藥物，其給藥方式便捷，患者的依從性更好。目前，單藥卡培他濱是腸癌維持治療常用的模式。一項隨機、開放、多中心的Ⅲ期臨床試驗，將接受XELOX或FOLFOX誘導化療18～24周并達到疾病控制的患者隨機分配為卡培他濱維持治療組和停藥觀察組。結(jié)果顯示，卡培他濱維持治療能顯著延長患者的mPFS，與觀察組相比，最常見的3或4級毒性為中性粒細胞減少癥、手足綜合征和粘膜炎[13]。另有研究表明，與間歇治療相比，晚期一線治療后的mCRC患者使用替吉奧進行維持治療，同樣可以獲得更長的mPFS和中位生存期(MST)，且毒副作用可控[14-15]。國內(nèi)有關(guān)替吉奧和卡培他濱用于腸癌維持治療的研究表明，mCRC患者維持治療采用替吉奧或卡培他濱治療的總有效率相似，替吉奧組的惡心嘔吐與手足綜合征發(fā)生率較低，患者的耐受性更好[16-17]。

2.2 化療藥物聯(lián)合靶向藥物用于維持治療

CAIRO3[18]研究將556名接受XELOX+貝伐珠單抗晚期一線治療后的mCRC患者以1∶1分配到卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療組和停藥觀察組，結(jié)果顯示，維持治療組患者的mPFS2顯著改善：11.7個月vs. 8.5個月(P<0.0001)。雖然維持治療組手足綜合征的發(fā)生率增加(64%vs. 23%)，但耐受性良好。另一項來自日本的多中心單臂Ⅱ期研究CCOG-0902[19-20]，評估了卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療的療效與安全性。研究者同樣認為，對日本的mCRC患者來說，XELOX+貝伐珠單抗---卡培他濱+貝伐珠單抗---XELOX+貝伐珠單抗治療模式是可行的一線維持治療模式。

AIO 0207對比了卡培他濱+貝伐珠單抗和單藥卡培他濱維持治療的療效的安全性。427名患者在接受XELOX/FOLFOX+貝伐珠單抗治療后分別接受5-Fu/卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療，貝伐珠單抗單藥維持治療或停藥觀察。結(jié)果顯示，聯(lián)合維持組的PFS1為6.2個月，PFS2為6.9個月，單藥維持組的PFS1為4.8個月，PFS2為6.1個月，停藥觀察組的PFS1為3.6個月，PFS2為6.4個月(P=0.056)，表明單藥維持并不劣于聯(lián)合維持。而另一項有關(guān)AIO 0207的生存質(zhì)量分析表明，誘導治療后繼續(xù)使用5-Fu/卡培他濱+貝伐珠單抗進行積極的維持治療，與單藥維持或者觀察相比，不會對生活質(zhì)量評分產(chǎn)生有害影響[21]。因此，卡培他濱+貝伐單抗的維持治療可能是XELOX/FOLFOX+貝伐珠單抗誘導治療后的優(yōu)先選擇。

2.3 靶向藥物用于mCRC的維持治療

貝伐珠單抗是VEGF抑制劑，是第一個被批準治療晚期結(jié)直腸癌的單克隆抗體，將mCRC患者的mPFS延長為近30個月[22]。MACRO TTD研究[23]對比了XELOX+貝伐珠單抗持續(xù)治療與接受XELOX+貝伐珠單抗方案化療6周期后，使用貝伐珠單抗進行維持治療的療效和安全性。結(jié)果顯示兩組之間的mPFS、OS、客觀緩解率(RR)之間沒有統(tǒng)計學差異，但持續(xù)治療組不良事件發(fā)生率高于維持治療組。

西妥昔單抗是EGFR抑制劑，已被批準用于晚期結(jié)直腸癌的一線和二線治療。NORDIC-7.5試驗[24]和MACRO-2研究[25]表明，晚期一線治療后采用西妥昔單抗進行維持治療是可行的，尤其是針對KRASwt患者[4]。

OPTIMOX3[26]研究評估了貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼作為mCRC患者維持治療的可行性。但研究結(jié)果表明雙靶向維持治療并不能顯著延長患者的生存期，且增加了不良事件的發(fā)生率。因此專家組不建議EGFR和抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)靶向藥物聯(lián)合治療[27](mCRC維持治療研究總結(jié)見表1)。

3 mCRC維持治療的策略

3.1 mCRC維持治療現(xiàn)有策略仍存在一些爭議

與術(shù)后輔助的無病灶結(jié)直腸癌患者不同，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療應同時注重延長腫瘤緩解期和提高患者生存質(zhì)量。與持續(xù)治療和間歇治療相比，維持治療的原則為高效、低毒、實用、經(jīng)濟，這種低劑量、低毒性的治療模式不僅可以維持患者的體力狀態(tài)，使患者接受更多的后續(xù)治療，還可以延長OS和PFS。因此，mCRC晚期一線治療后進行維持治療已經(jīng)成為mCRC的主要治療模式。目前，mCRC患者的維持治療模式是研究的熱點和重點，許多臨床研究為mCRC患者的維持治療提供了大量理論和臨床證據(jù)。盡管mCRC患者的維持治療已初具規(guī)模，但是仍有一些問題有待解決。例如：何時開始維持治療最合適？維持治療的標準方案應如何選擇？應如何權(quán)衡維持治療的經(jīng)濟學和可操作性？哪些患者更需要進行維持治療？尤其是在目前強調(diào)腫瘤個體化治療的背景下，mCRC的維持治療也需要更加精確的指導。

3.2 mCRC維持治療開始的最佳時間

2017年NCCN指南根據(jù)OPTIMAX-1研究提出，mCRC患者在接受FOLFOX/XELOX方案化療3個月后即可進入維持治療，若患者出現(xiàn)不可耐受的鉑類神經(jīng)毒性則應更早停止誘導治療。最新的ESMO指南則推薦在一線治療3～6個月后，達到腫瘤最大緩解效果的患者可進入維持治療。國內(nèi)mCRC患者的晚期一線治療周期數(shù)一般為6～8個周期，對大多數(shù)患者而言，一線化療2～3個月之后會得到最大腫瘤緩解效果，4～6個月后部分患者會因神經(jīng)毒性、骨髓抑制等不良反應而終止誘導化療。因此，筆者認為，需要高強度化療延緩腫瘤緩解期并可耐受化療副反應的患者，最好接受誘導化療4.5～6個月后進行維持治療。鉑類不良反應重的患者，在誘導化療3個月后，臨床醫(yī)生則應權(quán)衡療效與安全性，評估患者的身體狀態(tài)和腫瘤反應的個體差異，來決定是否可以進入維持治療。

3.3 mCRC維持治療方案的選擇

mCRC患者的維持治療標準模式現(xiàn)仍無定論?，F(xiàn)有的維持治療模式主要分兩大類：原方案中部分藥物維持(一線化療后，從原有效方案選擇單個藥物來維持)和換藥維持(一線化療后，換用或聯(lián)合其他適合維持的藥物進行維持)。因各種原因無法使用靶向藥物的患者，可考慮單藥卡培他濱作為維持治療的首選方案，XELOX/FOLFOX序貫卡培他濱的療效在我國轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者人群中已得到認證。若患者不能耐受卡培他濱的胃腸道或手足綜合征等不良反應，也可考慮單用替吉奧進行維持治療。對于化療聯(lián)合靶向進行晚期一線治療或者需要高強度治療以延長腫瘤緩解期的患者，可選用貝伐珠單抗+卡培他濱進行維持治療，其中，KRAS野生型的患者可選用西妥昔單抗。兩種以上的靶向藥物聯(lián)合維持治療并不能使患者明顯獲益，還增加了不良事件發(fā)生率，因此不建議表皮生長因子受體(EGFR)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)靶向藥物聯(lián)合治療。

3.4 mCRC維持治療現(xiàn)有策略總結(jié)

總結(jié)現(xiàn)有研究結(jié)果，筆者認為，mCRC患者的維持治療宜在一線化療4.5～6個月后開始。不能耐受化療藥物副作用的患者，臨床醫(yī)生應在評估臨床獲益和生活質(zhì)量后決定其是否可提前進入維持治療階段。維持治療的模式主要有原方案中部分藥物維持和換藥維持，證據(jù)級別較高的維持治療方案為單藥卡培他濱和卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗。卡培他濱聯(lián)合西妥昔單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼等維持治療模式仍處于探索階段。在維持治療期間，臨床醫(yī)生應充分權(quán)衡患者的臨床獲益、不良反應、生活質(zhì)量及經(jīng)濟情況，根據(jù)個體化原則及時調(diào)整治療方案(mCRC維持治療方案如何選擇見表2)。

表1 晚期結(jié)直腸癌維持治療的臨床研究Table 1 Clinical study of maintenance therapy for advanced colorectal cancer

表2 常見的結(jié)直腸癌維持治療方案和適宜人群選擇Table 2 Common colorectal cancer maintenance treatment options and how to choose

3.5 mCRC維持治療策略的進一步探索

為了進一步規(guī)范mCRC的維持治療，國內(nèi)有關(guān)mCRC維持治療的研究仍在大量開展。華中科技大學一項有關(guān)評估卡培他濱聯(lián)合西妥昔單抗維持治療k-ras野生型mCRC患者的安全性及療效的臨床試驗正在招募患者中。除了尋找最大腫瘤緩解期和生活質(zhì)量之間的平衡點，經(jīng)濟效益與給藥途徑的便捷性成為研究者新的追求方向。本中心開展的一項名為“甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱維持治療晚期結(jié)直腸癌”的臨床試驗研究就從患者的藥物經(jīng)濟學和給藥的操作便利性考慮，我們認為，貝伐珠單抗價格昂貴、靜脈給藥使患者依從性降低，而阿帕替尼作為口服的抗血管生成靶向藥物，若與卡培他濱聯(lián)合應用于維持治療，可能會給更多的mCRC患者帶來生存獲益。因此，此課題將探索阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱用于晚期結(jié)直腸癌一線化療后的維持治療能否延長患者的mPFS，并觀察患者的耐受性及安全性。該課題的研究必將對晚期結(jié)直腸癌的維持治療提供新的思路和方法。

4 小結(jié)和展望

mCRC患者的維持治療是目前研究的熱點，大量有關(guān)維持治療的研究也已經(jīng)展開。盡管mCRC的維持治療研究已取得一定的成就并成為晚期結(jié)直腸癌患者晚期一線誘導化療后的首選治療模式，但mCRC的維持治療仍存在有待解決的問題。最大腫瘤緩解期和生活質(zhì)量以及成本效益仍是研究者尋求的平衡點。期待高質(zhì)量的研究為維持治療帶來新思路。