方 琳 劉 超 張純慧 張艷橋

【關(guān)鍵字】 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；維持治療；卡培他濱；貝伐珠單抗

從全球范圍來看，結(jié)直腸癌發(fā)病率在男性癌癥排行榜中位居第三，在女性癌癥排行榜中位居第二[1]，是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一。大約60%的患者確診時(shí)已處于相對(duì)較晚的階段，其5年生存率在13%左右[2]，嚴(yán)重威脅著人類的身心健康。自1995年以來，由于mCRC晚期一線藥物的應(yīng)用，患者的中位生存期提高了一倍，5年生存率提高到20%[3-5]。卡培他濱、奧沙利鉑、貝伐珠單抗、西妥昔單抗等藥物為晚期結(jié)直腸癌患者帶來了新希望。但是傳統(tǒng)的晚期一線治療為持續(xù)用藥直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，這種用藥模式使藥物的毒副作用長(zhǎng)期累加，降低了患者的生活質(zhì)量和依從性。因此，晚期一線治療達(dá)到最大的腫瘤緩解療效后，采用低劑量、低毒性的藥物進(jìn)行維持治療，既可以延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期，又可以保證其生活質(zhì)量。

1 維持治療的概念及mCRC維持治療提出背景

1.1 維持治療概念

腫瘤的維持治療是指患者完成晚期一線化療方案的既定周期數(shù)后，腫瘤達(dá)到最大客觀緩解效果，采用原方案的一種藥或是與原定化療藥物無交叉耐藥的另一種藥物，并將所用藥物的劑量維持在相對(duì)較低的水平，目的就是通過低劑量、低毒性的維持治療，預(yù)防腫瘤的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)腫瘤緩解期。

1.2 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療提出背景

mCRC晚期一線化療方案的規(guī)范化應(yīng)用為晚期結(jié)直腸癌患者帶來了更長(zhǎng)的生存期，但化療藥物的持續(xù)使用，藥物毒性的不斷累加，極大地考驗(yàn)著患者的身心承受能力?；熕幬锏亩靖弊饔檬怪挥腥种坏幕颊吣軌驁?jiān)持接受治療直至病情進(jìn)展。據(jù)統(tǒng)計(jì)，接受奧沙利鉑治療超過7個(gè)月的患者中，大約50%的患者會(huì)出現(xiàn)2/3級(jí)奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病變。在25個(gè)月的隨訪期內(nèi)，41%的患者有持續(xù)的2/3神經(jīng)病變(甚至在停用奧沙利鉑后)[6]。此外，長(zhǎng)時(shí)間用藥會(huì)使患者的依從性降低。因此，傳統(tǒng)的持續(xù)治療模式受到挑戰(zhàn)。而間歇治療模式(晚期一線完成既定的周期數(shù)后，達(dá)到最佳療效且疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)，停藥觀察直至疾病進(jìn)展)雖不會(huì)導(dǎo)致化療藥物毒性的持續(xù)累加，也使患者的身體狀態(tài)在較長(zhǎng)的藥物使用空窗期內(nèi)得到恢復(fù)，但正是這一段藥物使用空窗期加速了腫瘤的進(jìn)展。所以，延長(zhǎng)腫瘤緩解期和提高患者的生活質(zhì)量成為大家追求的新的平衡點(diǎn)。維持治療也因此成為研究的新熱點(diǎn)，并在食管癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌[7-8]等瘤種中取得了可觀的療效。在非小細(xì)胞肺癌方面，基于PARAMOUNT試驗(yàn)[9]，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了培美曲塞用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的維持治療。

2 mCRC維持治療現(xiàn)狀

2.1 化療藥物用于mCRC的維持治療

OPTIMOX1是一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，首次提出了腸癌維持治療中stop-and-go的理念[10-11]，自此，研究者開啟了對(duì)腸癌維持治療模式的新探索。在此研究中，620名mCRC患者被隨機(jī)分配到持續(xù)治療組(接受FOLFOX4治療直至進(jìn)展)和維持治療組(接受FOLFOX7治療6周期后停用奧沙利鉑直至病情進(jìn)展再次引入奧沙利鉑)。結(jié)果顯示，兩組的中位無進(jìn)展生存期(mPFS)和總生存期(OS)相近，但維持治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于持續(xù)治療組，改善了患者的生活質(zhì)量[10]。該研究表明經(jīng)FOLFOX7治療6周期后停用奧沙利鉑是可行的。

OPTIMOX2研究[12]則表明與間歇化療相比，維持化療能顯著提高患者的疾病控制時(shí)間(DDC)、mPFS和OS。在此研究中，202名患者被隨機(jī)分配到間歇治療組(接受mFOLFOX7治療6周期后停藥觀察，病情進(jìn)展后再次使用mFOLFOX7)和維持治療組(接受mFOLFOX7治療6周期后使用5-Fu進(jìn)行維持治療，直至病情進(jìn)展再次使用mFOLFOX7)。研究結(jié)果則提示我們晚期一線化療一定周期數(shù)后不應(yīng)完全停止化療。

卡培他濱和替吉奧是口服的氟尿嘧啶類藥物，其給藥方式便捷，患者的依從性更好。目前，單藥卡培他濱是腸癌維持治療常用的模式。一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將接受XELOX或FOLFOX誘導(dǎo)化療18～24周并達(dá)到疾病控制的患者隨機(jī)分配為卡培他濱維持治療組和停藥觀察組。結(jié)果顯示，卡培他濱維持治療能顯著延長(zhǎng)患者的mPFS，與觀察組相比，最常見的3或4級(jí)毒性為中性粒細(xì)胞減少癥、手足綜合征和粘膜炎[13]。另有研究表明，與間歇治療相比，晚期一線治療后的mCRC患者使用替吉奧進(jìn)行維持治療，同樣可以獲得更長(zhǎng)的mPFS和中位生存期(MST)，且毒副作用可控[14-15]。國(guó)內(nèi)有關(guān)替吉奧和卡培他濱用于腸癌維持治療的研究表明，mCRC患者維持治療采用替吉奧或卡培他濱治療的總有效率相似，替吉奧組的惡心嘔吐與手足綜合征發(fā)生率較低，患者的耐受性更好[16-17]。

2.2 化療藥物聯(lián)合靶向藥物用于維持治療

CAIRO3[18]研究將556名接受XELOX+貝伐珠單抗晚期一線治療后的mCRC患者以1∶1分配到卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療組和停藥觀察組，結(jié)果顯示，維持治療組患者的mPFS2顯著改善：11.7個(gè)月vs. 8.5個(gè)月(P<0.0001)。雖然維持治療組手足綜合征的發(fā)生率增加(64%vs. 23%)，但耐受性良好。另一項(xiàng)來自日本的多中心單臂Ⅱ期研究CCOG-0902[19-20]，評(píng)估了卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療的療效與安全性。研究者同樣認(rèn)為，對(duì)日本的mCRC患者來說，XELOX+貝伐珠單抗---卡培他濱+貝伐珠單抗---XELOX+貝伐珠單抗治療模式是可行的一線維持治療模式。

AIO 0207對(duì)比了卡培他濱+貝伐珠單抗和單藥卡培他濱維持治療的療效的安全性。427名患者在接受XELOX/FOLFOX+貝伐珠單抗治療后分別接受5-Fu/卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療，貝伐珠單抗單藥維持治療或停藥觀察。結(jié)果顯示，聯(lián)合維持組的PFS1為6.2個(gè)月，PFS2為6.9個(gè)月，單藥維持組的PFS1為4.8個(gè)月，PFS2為6.1個(gè)月，停藥觀察組的PFS1為3.6個(gè)月，PFS2為6.4個(gè)月(P=0.056)，表明單藥維持并不劣于聯(lián)合維持。而另一項(xiàng)有關(guān)AIO 0207的生存質(zhì)量分析表明，誘導(dǎo)治療后繼續(xù)使用5-Fu/卡培他濱+貝伐珠單抗進(jìn)行積極的維持治療，與單藥維持或者觀察相比，不會(huì)對(duì)生活質(zhì)量評(píng)分產(chǎn)生有害影響[21]。因此，卡培他濱+貝伐單抗的維持治療可能是XELOX/FOLFOX+貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療后的優(yōu)先選擇。

2.3 靶向藥物用于mCRC的維持治療

貝伐珠單抗是VEGF抑制劑，是第一個(gè)被批準(zhǔn)治療晚期結(jié)直腸癌的單克隆抗體，將mCRC患者的mPFS延長(zhǎng)為近30個(gè)月[22]。MACRO TTD研究[23]對(duì)比了XELOX+貝伐珠單抗持續(xù)治療與接受XELOX+貝伐珠單抗方案化療6周期后，使用貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療的療效和安全性。結(jié)果顯示兩組之間的mPFS、OS、客觀緩解率(RR)之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但持續(xù)治療組不良事件發(fā)生率高于維持治療組。

西妥昔單抗是EGFR抑制劑，已被批準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌的一線和二線治療。NORDIC-7.5試驗(yàn)[24]和MACRO-2研究[25]表明，晚期一線治療后采用西妥昔單抗進(jìn)行維持治療是可行的，尤其是針對(duì)KRASwt患者[4]。

OPTIMOX3[26]研究評(píng)估了貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼作為mCRC患者維持治療的可行性。但研究結(jié)果表明雙靶向維持治療并不能顯著延長(zhǎng)患者的生存期，且增加了不良事件的發(fā)生率。因此專家組不建議EGFR和抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)靶向藥物聯(lián)合治療[27](mCRC維持治療研究總結(jié)見表1)。

3 mCRC維持治療的策略

3.1 mCRC維持治療現(xiàn)有策略仍存在一些爭(zhēng)議

與術(shù)后輔助的無病灶結(jié)直腸癌患者不同，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療應(yīng)同時(shí)注重延長(zhǎng)腫瘤緩解期和提高患者生存質(zhì)量。與持續(xù)治療和間歇治療相比，維持治療的原則為高效、低毒、實(shí)用、經(jīng)濟(jì)，這種低劑量、低毒性的治療模式不僅可以維持患者的體力狀態(tài)，使患者接受更多的后續(xù)治療，還可以延長(zhǎng)OS和PFS。因此，mCRC晚期一線治療后進(jìn)行維持治療已經(jīng)成為mCRC的主要治療模式。目前，mCRC患者的維持治療模式是研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)，許多臨床研究為mCRC患者的維持治療提供了大量理論和臨床證據(jù)。盡管mCRC患者的維持治療已初具規(guī)模，但是仍有一些問題有待解決。例如：何時(shí)開始維持治療最合適？維持治療的標(biāo)準(zhǔn)方案應(yīng)如何選擇？應(yīng)如何權(quán)衡維持治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)和可操作性？哪些患者更需要進(jìn)行維持治療？尤其是在目前強(qiáng)調(diào)腫瘤個(gè)體化治療的背景下，mCRC的維持治療也需要更加精確的指導(dǎo)。

3.2 mCRC維持治療開始的最佳時(shí)間

2017年NCCN指南根據(jù)OPTIMAX-1研究提出，mCRC患者在接受FOLFOX/XELOX方案化療3個(gè)月后即可進(jìn)入維持治療，若患者出現(xiàn)不可耐受的鉑類神經(jīng)毒性則應(yīng)更早停止誘導(dǎo)治療。最新的ESMO指南則推薦在一線治療3～6個(gè)月后，達(dá)到腫瘤最大緩解效果的患者可進(jìn)入維持治療。國(guó)內(nèi)mCRC患者的晚期一線治療周期數(shù)一般為6～8個(gè)周期，對(duì)大多數(shù)患者而言，一線化療2～3個(gè)月之后會(huì)得到最大腫瘤緩解效果，4～6個(gè)月后部分患者會(huì)因神經(jīng)毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)而終止誘導(dǎo)化療。因此，筆者認(rèn)為，需要高強(qiáng)度化療延緩腫瘤緩解期并可耐受化療副反應(yīng)的患者，最好接受誘導(dǎo)化療4.5～6個(gè)月后進(jìn)行維持治療。鉑類不良反應(yīng)重的患者，在誘導(dǎo)化療3個(gè)月后，臨床醫(yī)生則應(yīng)權(quán)衡療效與安全性，評(píng)估患者的身體狀態(tài)和腫瘤反應(yīng)的個(gè)體差異，來決定是否可以進(jìn)入維持治療。

3.3 mCRC維持治療方案的選擇

mCRC患者的維持治療標(biāo)準(zhǔn)模式現(xiàn)仍無定論?，F(xiàn)有的維持治療模式主要分兩大類：原方案中部分藥物維持(一線化療后，從原有效方案選擇單個(gè)藥物來維持)和換藥維持(一線化療后，換用或聯(lián)合其他適合維持的藥物進(jìn)行維持)。因各種原因無法使用靶向藥物的患者，可考慮單藥卡培他濱作為維持治療的首選方案，XELOX/FOLFOX序貫卡培他濱的療效在我國(guó)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者人群中已得到認(rèn)證。若患者不能耐受卡培他濱的胃腸道或手足綜合征等不良反應(yīng)，也可考慮單用替吉奧進(jìn)行維持治療。對(duì)于化療聯(lián)合靶向進(jìn)行晚期一線治療或者需要高強(qiáng)度治療以延長(zhǎng)腫瘤緩解期的患者，可選用貝伐珠單抗+卡培他濱進(jìn)行維持治療，其中，KRAS野生型的患者可選用西妥昔單抗。兩種以上的靶向藥物聯(lián)合維持治療并不能使患者明顯獲益，還增加了不良事件發(fā)生率，因此不建議表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)靶向藥物聯(lián)合治療。

3.4 mCRC維持治療現(xiàn)有策略總結(jié)

總結(jié)現(xiàn)有研究結(jié)果，筆者認(rèn)為，mCRC患者的維持治療宜在一線化療4.5～6個(gè)月后開始。不能耐受化療藥物副作用的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)在評(píng)估臨床獲益和生活質(zhì)量后決定其是否可提前進(jìn)入維持治療階段。維持治療的模式主要有原方案中部分藥物維持和換藥維持，證據(jù)級(jí)別較高的維持治療方案為單藥卡培他濱和卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合西妥昔單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼等維持治療模式仍處于探索階段。在維持治療期間，臨床醫(yī)生應(yīng)充分權(quán)衡患者的臨床獲益、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量及經(jīng)濟(jì)情況，根據(jù)個(gè)體化原則及時(shí)調(diào)整治療方案(mCRC維持治療方案如何選擇見表2)。

表1 晚期結(jié)直腸癌維持治療的臨床研究Table 1 Clinical study of maintenance therapy for advanced colorectal cancer

表2 常見的結(jié)直腸癌維持治療方案和適宜人群選擇Table 2 Common colorectal cancer maintenance treatment options and how to choose

3.5 mCRC維持治療策略的進(jìn)一步探索

為了進(jìn)一步規(guī)范mCRC的維持治療，國(guó)內(nèi)有關(guān)mCRC維持治療的研究仍在大量開展。華中科技大學(xué)一項(xiàng)有關(guān)評(píng)估卡培他濱聯(lián)合西妥昔單抗維持治療k-ras野生型mCRC患者的安全性及療效的臨床試驗(yàn)正在招募患者中。除了尋找最大腫瘤緩解期和生活質(zhì)量之間的平衡點(diǎn)，經(jīng)濟(jì)效益與給藥途徑的便捷性成為研究者新的追求方向。本中心開展的一項(xiàng)名為“甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱維持治療晚期結(jié)直腸癌”的臨床試驗(yàn)研究就從患者的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和給藥的操作便利性考慮，我們認(rèn)為，貝伐珠單抗價(jià)格昂貴、靜脈給藥使患者依從性降低，而阿帕替尼作為口服的抗血管生成靶向藥物，若與卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用于維持治療，可能會(huì)給更多的mCRC患者帶來生存獲益。因此，此課題將探索阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱用于晚期結(jié)直腸癌一線化療后的維持治療能否延長(zhǎng)患者的mPFS，并觀察患者的耐受性及安全性。該課題的研究必將對(duì)晚期結(jié)直腸癌的維持治療提供新的思路和方法。

4 小結(jié)和展望

mCRC患者的維持治療是目前研究的熱點(diǎn)，大量有關(guān)維持治療的研究也已經(jīng)展開。盡管mCRC的維持治療研究已取得一定的成就并成為晚期結(jié)直腸癌患者晚期一線誘導(dǎo)化療后的首選治療模式，但mCRC的維持治療仍存在有待解決的問題。最大腫瘤緩解期和生活質(zhì)量以及成本效益仍是研究者尋求的平衡點(diǎn)。期待高質(zhì)量的研究為維持治療帶來新思路。