梁 虹 李 奇 王耀先 靳 紅 王 銅 王亞楠 段雅妮，3 宋 敏

在發(fā)展中國家，宮頸癌是女性中第二常見的癌癥，也是女性癌癥死亡的第三大原因[1]。目前，化療是宮頸癌的重要治療手段之一，同時也會導(dǎo)致一些嚴(yán)重不良反應(yīng)[2]，心血管毒性(CVT)就是其中之一，包括心力衰竭、心律失常、高血壓、血栓栓塞等[3]。事實上，宮頸癌化療CVT研究范疇除了化療期間新發(fā)生的CVT，還應(yīng)包括確診腫瘤前已存在的心血管疾病，如高血壓，這些基礎(chǔ)病可能會加快化療所致CVT的進(jìn)展。針對這些CVT已有一些有效的干預(yù)措施，如合理控制高血壓病、使用心臟保護(hù)劑等[4]。

然而，截止到目前有關(guān)于宮頸癌化療CVT的評估和干預(yù)尚未系統(tǒng)開展。如何預(yù)防、監(jiān)測及降低宮頸癌化療CVT已成為亟待解決的問題。隨機(jī)對照試驗(RCT)是評價療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”[5]，該方法在具備諸多優(yōu)點的同時也有諸多的局限性，其中最重要的是有時它會違背倫理學(xué)原則[5-6]。間斷時間序列(ITS)試驗?zāi)軌蚩朔CT的倫理學(xué)局限性，在缺少有效對照的情況下，能夠得到穩(wěn)健的估計結(jié)果[7-8]。因而，本課題擬在已知有效措施的基礎(chǔ)上構(gòu)建一套宮頸癌化療CVT綜合防治方案，采用ITS設(shè)計，比較臨床檢查和CVT生物標(biāo)志物結(jié)果，對其實施效果進(jìn)行評價。

1 材料與方法

1.1 試驗設(shè)計

采用ITS設(shè)計和自身前后對照設(shè)計，具體試驗設(shè)計見圖1。

1.2 研究對象

選擇2015年8月—2016年10月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療的83例宮頸癌患者的病歷資料作為ITS模型中干預(yù)前研究對象；選取2016年11月—2018年1月該院收治的年齡<70歲、一般狀態(tài)良好、需化療且無化療禁忌癥的宮頸癌患者81例作為ITS模型中干預(yù)后研究對象。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理道德委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.3 臨床檢查

化療前、后對所有研究對象進(jìn)行血壓測量、心電圖檢查；ITS模型中干預(yù)后研究對象額外進(jìn)行超聲心動圖檢查及雙下肢動靜脈超聲檢查。

1.4 實驗室檢測

應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清心型脂肪酸結(jié)合蛋白(h-FABP)、E選擇素(E-Selectin)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、可溶性細(xì)胞間粘附分子-1(sICAM-1)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)、血漿可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(sTM)和血管性血友病因子(vWF)水平；應(yīng)用硝酸還原酶法測定血清一氧化氮(NO)水平。

1.5 化療心血管毒性發(fā)生風(fēng)險評估及心血管毒性評估

依據(jù)美國國家癌癥研究院(NCI)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)將CVT的評估標(biāo)準(zhǔn)分為0～5級[9]。進(jìn)一步依據(jù)CVT評估標(biāo)準(zhǔn)將CVT發(fā)生風(fēng)險評估為未見風(fēng)險組(0級)、低風(fēng)險組(1～2級)及高風(fēng)險組(3級)。

1.6 化療心血管毒性預(yù)防措施

一級預(yù)防措施：各組均采取在化療開始前選擇適當(dāng)化療方案、合理膳食、適當(dāng)鍛煉、規(guī)律作息、規(guī)避應(yīng)激因素的措施；此外，低風(fēng)險組還需糾正心肌缺血、調(diào)整血壓、調(diào)整血糖、使用心血管保護(hù)藥物；高風(fēng)險組還需抗心律失常、糾正輕度慢性心衰、調(diào)整血壓、調(diào)整血糖、使用心血管保護(hù)藥物。二級預(yù)防措施：各組在心血管毒性監(jiān)測中出現(xiàn)1～3級心血管毒性，加用心血管保護(hù)藥物、化療藥物減量或更換化療方案、糾正心肌缺血、調(diào)整血壓、糾正輕度慢性心衰、抗心律失常。三級預(yù)防措施：各組在心血管毒性監(jiān)測中出現(xiàn)4級心血管毒性，立即停止化療，轉(zhuǎn)入心內(nèi)科抗心律失常、溶栓、糾正心衰。如未獲得完全糾正者，則不再納入后續(xù)研究。

1.7 統(tǒng)計分析

使用SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)清理和分析，計量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示，采用配對設(shè)計的符號秩和檢驗；計數(shù)資料以絕對數(shù)表示，采用卡方檢驗；應(yīng)用ITS模型進(jìn)行宮頸癌化療患者CVT干預(yù)措施實施效果的分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本情況

本研究共納入研究對象164例，其中包括鱗癌151例(92.1%)，腺癌13例(7.9%)；年齡25～68歲，平均年齡(50.8±9.2)歲。ITS模型中干預(yù)前的83例患者中，接受紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑(TP)方案化療者80例，接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑(TC)方案化療者3例；干預(yù)后的81例患者中，接受TP方案化療者80例，接受TC方案化療者1例；經(jīng)連續(xù)性校正卡方檢驗可知ITS模型中干預(yù)前后患者的化療方案無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.232，P>0.05)。

2.2 ITS模型分析

經(jīng)多重線性回歸擬合得到干預(yù)前后心血管毒性發(fā)生率改變情況的ITS模型：

Yt=0.520+0.001X1+0.086X2-0.009X3

其中Yt表示心血管毒性發(fā)生率；X1表示計數(shù)的時間變量，X1=1，2，3，...，n；X2表示干預(yù)，干預(yù)前的觀察X2=0，干預(yù)后的觀察X2=1；X3表示斜率，設(shè)X3=0表示干預(yù)前的觀察，X3=X1表示干預(yù)后的觀察；β1(0.001)表示干預(yù)前斜率；β2(0.086)表示水平改變量；β3(-0.009)表示斜率改變量。

模型檢驗：F=1.007，P>0.05，顯示此回歸方程無統(tǒng)計學(xué)意義(圖2)。

2.3 臨床檢查

2.3.1 心電圖 干預(yù)措施實施前后ST段改變、T波改變、ST-T改變差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 宮頸癌化療患者心電圖檢查Table 1 ECG examination of cervical cancer patients with chemotherapy

2.3.2 超聲心動圖 干預(yù)措施實施后，患者二尖瓣E峰流速和E/A比值增大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但均在正常值范圍內(nèi)；左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、縮短分?jǐn)?shù)(FS)、心搏量(SV)、二尖瓣A峰流速差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

2.3.3 雙下肢動靜脈超聲 干預(yù)措施實施前后動脈內(nèi)膜改變、多發(fā)斑塊形成、血栓形成等改變差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

2.4 生物標(biāo)志物

干預(yù)措施實施后，sICAM-1、sTM、vWF、h-FABP水平出現(xiàn)下降，NO、eNOS水平出現(xiàn)上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；hs-CRP、E-selectin水平變化均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表2 宮頸癌化療患者超聲心動圖檢查Table 2 Echocardiography of cervical cancer patients with chemotherapy

表3 宮頸癌化療患者雙下肢動靜脈超聲檢查Table 3 Double lower extremities arteriovenous ultrasonography of cervical cancer patients with chemotherapy

表4 宮頸癌化療患者心血管毒性生物標(biāo)志物Table 4 Biomarkers of CVT in cervical cancer patients with chemotherapy

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在宏觀水平上ITS模型雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但在采取干預(yù)措施后CVT發(fā)生率的水平和斜率已出現(xiàn)了下降趨勢；干預(yù)前后臨床檢查結(jié)果的比較中，心電圖和雙下肢動靜脈超聲結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)差異，超聲心動圖檢查結(jié)果中二尖瓣E峰流速和E/A比值增大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但均在正常值范圍內(nèi)，說明在干預(yù)措施的保護(hù)作用下，化療藥物未對患者造成進(jìn)一步器質(zhì)性損傷。在微觀水平上，hs-CRP是心血管炎癥標(biāo)志物[10]，h-FABP是心肌缺血標(biāo)志物[11]，NO、sICAM-1、sTM、E-selectin、vWF是血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常標(biāo)志物，eNOS是NO的限速酶，可調(diào)節(jié)NO的合成和分泌，心血管毒性事件的發(fā)生會造成sICAM-1、sTM、vWF、h-FABP、hs-CRP、E-selectin水平的升高和NO、eNOS水平的降低[12-15]，在干預(yù)措施實施后sICAM-1、sTM、vWF、h-FABP水平顯著下降，NO、eNOS水平顯著上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，hs-CRP、E-selectin水平變化無統(tǒng)計學(xué)意義，說明干預(yù)措施已從微觀水平上改善了患者心血管功能。

化療需要相當(dāng)大的心血管細(xì)胞損傷量才會導(dǎo)致左心室射血分?jǐn)?shù)降低、血栓形成等宏觀上的損害，生物標(biāo)志物是應(yīng)用于心血管損傷早期檢測更加敏感、可重復(fù)性更好的指標(biāo)[16]。在本研究中宏觀水平上雖未出現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)差異的變化，但可反映心血管早期損傷的生物標(biāo)志物多數(shù)出現(xiàn)了有統(tǒng)計學(xué)差異的變化，提示干預(yù)措施對化療患者的心血管可能有保護(hù)作用，如果加大樣本量，延長觀察時間，可能會觀察到宏觀上有統(tǒng)計學(xué)意義的好轉(zhuǎn)。

本研究在方法學(xué)上采用ITS設(shè)計，國內(nèi)外未見相似研究。Bhave認(rèn)為雖然沒有具體的指導(dǎo)方針用以診斷和管理化療引起的心臟毒性，但基線心血管檢查加上密切的心血管隨訪和管理可以幫助防止由抗癌治療引起的不良事件，并強(qiáng)烈推薦進(jìn)行化療期間和化療后心臟評估[17]，這與本研究的思想是一致的。

這是一項針對宮頸癌治療中的實際問題開展的轉(zhuǎn)化研究[18-19]，注重婦科腫瘤學(xué)與心血管內(nèi)科學(xué)、流行病與統(tǒng)計學(xué)的交叉，堅持以患者為中心，在關(guān)注宮頸癌治療的同時也關(guān)注其帶來的毒副作用，根據(jù)已知有效的措施構(gòu)建CVT綜合防治方案，為減輕患者痛苦、改善預(yù)后做出努力。研究的局限性在于試驗過程中無隨機(jī)，納入的研究對象全部來源于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院婦放科，存在一定選擇偏倚。

綜上所述，本研究構(gòu)建的綜合防治方案實施后，雖然宮頸癌化療患者的CVT在宏觀水平無統(tǒng)計學(xué)意義的改變，但微觀水平上CVT生物標(biāo)志物有統(tǒng)計學(xué)意義的改變，提示干預(yù)措施可在微觀上改善宮頸癌化療CVT，研究結(jié)果對宮頸癌化療CVT評估和干預(yù)的系統(tǒng)開展有一定的參考價值，值得進(jìn)一步研究。