萬順之

【摘 要】 手性藥物在現(xiàn)代藥物中所占比例較大，手性藥物的拆分對近現(xiàn)代的醫(yī)學(xué)藥物研究有著至關(guān)重要的影響。在手性藥物的拆分研究中，色譜技術(shù)一直都是不可或缺的一項技術(shù)，因此本文特將一些主流的色譜技術(shù)進行羅列，并分析其在手性藥物拆分中實踐與應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 手性藥物；色譜技術(shù)；藥理活性

【中圖分類號】

R749.053 【文獻標(biāo)志碼】

B 【文章編號】1005-0019（2019）07-223-02

前言：

手性藥物主要是指藥物分子結(jié)構(gòu)中心具有手性特征的藥物，比較常見的有維生素、甾體、生物堿類藥物，這些藥物的分子立體結(jié)構(gòu)無法與自身鏡像重合，因而被稱為手性藥物。手性藥物分解難度大，而為了更好的了解手性藥物特性，必須要完成其拆分工作，為此，研究人員發(fā)明出了多種拆分方法，包括生物拆分、晶體拆分、機械拆分、色譜拆分等，其中尤以色譜拆分法最為理想。

1 手性藥物色譜拆分的意義

手性藥物自身先天條件特殊，因此在藥理活性、機體循環(huán)方面有別于其他藥物且各自差異較大[1]。手性新藥與人民群眾的用藥關(guān)系密切，因而其研發(fā)與生產(chǎn)必須要做到安全穩(wěn)定，這就要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須要快速準(zhǔn)確的了解手性藥物成分特征，而色譜技術(shù)便能夠幫助企業(yè)快速完成藥物分析工作，提高藥物質(zhì)量與安全性[2]。現(xiàn)階段，手性藥物拆分技術(shù)種類較多，包括薄層色譜技術(shù)、高效液相色譜技術(shù)、氣相色譜技術(shù)以及超臨界流體色譜技術(shù)等，這些技術(shù)彼此之間存在一定差異，同時還能夠做到優(yōu)缺互補。

2 色譜拆分法羅列

2.1 薄層色譜

薄層色譜技術(shù)誕生于上世紀(jì)三十年代，隨著醫(yī)學(xué)的進步，該技術(shù)已發(fā)展為高效薄層色譜、離心薄層色譜技術(shù)、梯度展開技術(shù)等，在手性藥物拆分上取得了較好的成績。薄層色譜技術(shù)在手性藥物的拆分研究中具有諸多優(yōu)勢，包括色譜參數(shù)調(diào)整簡易、分析速度快、效率高、設(shè)備要求低、操作簡單等，因而在手性藥物拆分中應(yīng)用較多[3]。但值得注意的是，該技術(shù)仍有著靈敏度偏低的缺陷，因此在使用范圍上仍局限于定性分析手性藥物。薄層色譜技術(shù)在手性藥物拆分中的應(yīng)用方法大致分為三類，分別是手性固定相法、手性流動相添加劑法、手性試劑衍生化法。其中，手性固定相法主要以手性試劑浸漬性固定相、手性氨基酸金屬配體交換、纖維素及其衍生物等為主，國外有學(xué)者以微晶三乙酰纖維素作為薄層板對卡洛芬、苯氧布洛芬、氟比洛芬等藥進行拆分。手性流動相添加劑法主要以添加手性離子對試劑及其衍生物為主，國外有學(xué)者將含有樟腦酸銨的對試劑為展開劑，對含苯基-α-氨基醇的8類藥物進行了拆分。

2.2 高效液相色譜

高效液相色譜技術(shù)起步于上世紀(jì)七十年代，雖然較薄層色譜技術(shù)晚了四十年，但在手性藥物拆分的應(yīng)用范圍上卻要廣于波層色譜技術(shù)，并在當(dāng)今已發(fā)展為應(yīng)用最廣的手性藥物拆分技術(shù)[4]。高效液相色譜技術(shù)在拆分藥物上主要分為兩種類型，一種直接拆分類型，包括手性固定相法和手性流動相添加劑法，另一種則是間接類型，只有一種，即手性衍生化試劑法。這三種方法在拆分原理上各不相同，其中手性固定相法和手性流動相添加劑法是把不對稱中心置入分子之間，而手性衍生化試劑法是把不對稱中心引入分子內(nèi)部。

2.2.1 手性固定相法：

手性固定相法使用起來較為簡單方便，并且不需要高光學(xué)純度的衍生化試劑，但是在通用性上稍顯不足，因而有時會將樣品進行柱前衍生化處理，以確保拆分效果。手性固定相法的構(gòu)成為單體鍵合高光學(xué)純度的手性異構(gòu)體，在進行拆分時，手性異構(gòu)體會同對映體產(chǎn)生反應(yīng)，其中一個便會生成不穩(wěn)定對應(yīng)體復(fù)合物，這種復(fù)合物的存在時間較短，正是因此才能夠使兩種物質(zhì)因存在時間不同而完成分離[5]?，F(xiàn)代的研究方法中比較常用的手性固定相法有以下幾類：冠醚類固定相、蛋白質(zhì)鍵合固定相、纖維素及多糖衍生物固定相、環(huán)糊精類固定相。

2.2.2 手性流動相添加劑法

手性流動相添加劑法同樣屬于直接拆分類型，因而在操作上亦較為便捷，在拆分期間很少會出現(xiàn)消旋化，可用的添加劑范圍也比較寬泛，并且能夠從柱后洗脫中回收一定量的純對映體，但相應(yīng)的，該種技術(shù)所需要的添加劑劑量較大，要保證系統(tǒng)長時間處于平衡狀態(tài)。手性流動相添加劑法是把手性試劑加入流動相中，使其能夠與溶質(zhì)生成以金屬離子配位鍵、氫鍵的非對應(yīng)體締合物，隨后施以常規(guī)的高效液相色譜進行分離。手性流動相添加劑法在現(xiàn)代研究中的應(yīng)用主要以以下幾類為主，手性誘導(dǎo)吸附、手性包含復(fù)合、手性離子對、蛋白質(zhì)復(fù)合物、手性配合交換[6]。

2.2.3 手性衍生化試劑法

手性衍生化試劑法屬于間接拆分型，對分離條件要求不高，并且分離效果較為理想，但是在具體操作上較為麻煩，在分離時還需要純度較高的衍生化試劑，并且容易出現(xiàn)消旋化現(xiàn)象。手性衍生化試劑法是把藥物對映體進行衍生，使其生成非對映異構(gòu)體，然后再實施色譜分離[7]。

2.3 氣相色譜

氣相色譜技術(shù)在拆分手性藥物上應(yīng)用較早，它需要選擇合適的吸附劑作為固定相，這些吸附劑一般都具有手性特征，這樣便能夠有選擇性的進行吸附，故而在分離效率上表現(xiàn)較好，并且具有較高的精度和靈敏度，在面對一些易揮發(fā)的手性藥物時能夠保持更高的分離效率，但相應(yīng)的，在面對一些不具熱穩(wěn)定或揮發(fā)性的手性藥物時無法達到最佳分離效率，因而對樣品類型有著一定的要求。比較常見的氣相色譜拆分技術(shù)主要有三種，分別是環(huán)糊精衍生物固定相、手性金屬配合物固定相、氫鍵手性固定相，在這三種類型中，尤以環(huán)糊精衍生物固定相的發(fā)展速度最快、適用范圍更廣。氣相色譜技術(shù)在進行手性藥物拆分時，需要先合成合格的手性試劑，然后制柱，再使樣品衍生化，隨后為其設(shè)定準(zhǔn)確的色譜條件。但需要注意的是，氣相色譜技術(shù)在進行手性藥物的拆分時容易受到一些條件的影響，如色譜條件選擇、樣品衍生方法差異、手性固定相差異等。

2.4 超臨界流體色譜

超臨界流體色譜技術(shù)發(fā)源于上世紀(jì)八十年代，屬于比較前沿的對映體拆分技術(shù)，它的流動相是臨近或超過臨界壓力、溫度的高壓流體。超臨界流體色譜技術(shù)在手性藥物的拆分上具有許多不可比擬的優(yōu)勢，它可以達到與梯度淋洗相似的效果，它的流動相是超臨界流體，在粘度上與氣體較為接近，因此在分離阻力上相對較小，同時還能夠以細長色譜柱來提高柱效，另外，超臨界流體密度同液體無較大差別，溶解能力表現(xiàn)十分良好，因此對于熱穩(wěn)定性差以及難揮發(fā)的手性物質(zhì)也能夠起到較好的分離效果。除此以外，超臨界流體色譜在手性藥物拆分上還擁有高效、便捷、操作條件要求簡單的優(yōu)點，能夠很好的完成多種手性藥物的拆分工作。超臨界流體色譜技術(shù)依照手性選擇劑的種類差異可以分為多種分離形式，分別是多糖型手性固定相、環(huán)糊精型鍵合固定相、氨基酸和酰胺類手性固定相等，這些不同類型的分離技術(shù)可以滿足不同手性藥物的分離要求。超臨界流體色譜技術(shù)在現(xiàn)階段正處于摸索發(fā)展階段，關(guān)于流動相構(gòu)成、流動相密度、壓力、溫度等參數(shù)對分離結(jié)果的影響仍需要深入研究，不過人們可以將過往的波層色譜、高效液相色譜等技術(shù)作為參照，研制出不同類型的流動相，以豐富和發(fā)展超臨界流體色譜技術(shù)，為不同手性藥物的拆分提供恰當(dāng)?shù)募夹g(shù)支持。

3 結(jié)束語

隨著近些年來人們生活水平的提高，人們對于藥物質(zhì)量和藥物安全性的要求也越來越高，其中手性藥物作為與人們關(guān)系比較密切的一類藥物，逐漸成為人們關(guān)心的重點。手性藥物的研發(fā)與藥物分析都離不開拆分技術(shù)的發(fā)展，色譜拆分作為主流拆分選擇，一直都是研發(fā)機構(gòu)的關(guān)注重點，通過對幾項色譜拆分技術(shù)進行羅列可以知道，各個色譜拆分技術(shù)都有各自的優(yōu)缺點，需正確認識每一項技術(shù)的

適用范圍，合理科學(xué)的應(yīng)用，以確保手性藥物拆分效果。

參考文獻

[1] 李英杰，趙楠，高立娣.色譜技術(shù)在手性藥物拆分中的應(yīng)用進展[J].化學(xué)研究與應(yīng)用，2017，29（11）：1622-1627.

[2] 劉文，鄧楠.手性固定相法在手性藥物拆分中的應(yīng)用研究[J]. 醫(yī)學(xué)臨床研究，2014，31（11）：2265-2268.

[3] 劉育堅，陳果林， 許志剛. 反相手性液相色譜法在對映體拆分中的應(yīng)用研究[J].化學(xué)試劑， 2016，38（7）：595-601.

[4] 徐中其，葉峰，王永樂.毛細管電泳-壓力輔助電動進樣技術(shù)對藥物西酞普蘭的高靈敏檢測及手性拆分（英文）[J]. 色譜， 2015， 33（9）：988-994.

[5] 杜江波，陳笑艷，鐘大放.蛋白質(zhì)類手性固定相的研究進展及其在藥物手性拆分中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2015， 46（10）：1122-1130.

[6] 梁嫻，王慧文.手性拆分劑及其手性藥物色譜拆分技術(shù)的應(yīng)用進展[J]. 安徽醫(yī)藥，2013，17（1）：142-144.

[7] 袁瑞娟，王雄飛，詹雪艷，et al.磺酸化β-環(huán)糊精聚合物的合成及其在毛細管電泳手性拆分中的應(yīng)用[J].分析化學(xué)，2013，41（4）：559-564.