劉玉蘭，俞亞媛，譚布珍

( 1.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，南昌330006; 2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津300052)

卵巢癌是女性死亡率最高的婦科惡性腫瘤，上皮性卵巢癌( EOC) 是卵巢癌最常見的組織學(xué)類型，約占卵巢癌總數(shù)的95%［1］。EOC 發(fā)病原因不明確，但炎癥是癌癥的核心特征［2-3］，外周血高水平中性粒細(xì)胞數(shù)及單核細(xì)胞數(shù)、低循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)在EOC的起始、發(fā)展及預(yù)后結(jié)局評估中均具有重要的意義［4-5］，而單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值( MLR) 、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值( NLR) 、中性粒細(xì)胞×單核細(xì)胞/104比值( MNM) 被認(rèn)為比上述單一指標(biāo)對EOC患者預(yù)后評估有著更高的預(yù)測性，高水平的MLR、NLR、MNM 值提示EOC 患者術(shù)后無進(jìn)展生存期( PFS) 短、總生存期( OS) 低［6-9］。本研究探討白細(xì)胞總數(shù)及其亞群比值( MLR、NLR、MNM) 對判斷EOC 患者預(yù)后的價值，以尋求預(yù)測EOC 患者預(yù)后的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2010 年1 月至2013 年12 月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院婦產(chǎn)科住院的EOC 患者108 例，均行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，納入患者年齡16 ～75 歲，平均( 57.01±11.02) 歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1) 初次治療患者; 2) 術(shù)后病理類型為EOC;3) 完成以鉑類為基礎(chǔ)的化療療程6 個療程;4) 初治前完善血常規(guī)檢查;5) 臨床資料完整、隨訪可靠。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1) 合并其他腫瘤、患有嚴(yán)重肝腎功能損害、自身免疫性疾病、血栓及出血性疾病，2 周內(nèi)有感染性疾病;2) 失訪;3) 術(shù)后未按病情需要接受或提前終止化療;4) 腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)不滿意。

1.4 隨訪方法

化療全程結(jié)束后進(jìn)行隨訪。隨訪方式: 通過電話、微信及門診就診方式，如患者死亡則終止隨訪。隨訪時間:半年內(nèi)每月隨訪1 次，半年～1 年內(nèi)每2個月隨訪1 次，1～2 年內(nèi)每3 月隨訪1 次，3～5 年內(nèi)每6 個月隨訪1 次，5 年后每年隨訪1 次，隨訪時間截至2018 年12 月。

1.5 研究方法

回顧性分析108 例EOC 患者初治前外周血常規(guī)資料，包括白細(xì)胞( WBC) 總數(shù)，中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、單核細(xì)胞數(shù)，計算得出MLR、NLR 及MNM，繪制ROC 曲線，確定MLR、NLR、MNM、WBC最佳截點并將其分別分為高、低值組，分析各觀察指標(biāo)與PFS 和OS 的關(guān)系。

PFS:從術(shù)后第1 天至臨床評估EOC 術(shù)后復(fù)發(fā)的時間。OS:從術(shù)后第1 天至死亡或者隨訪截止的時間。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0 軟件分析數(shù)據(jù)。診斷價值采用ROC 曲線分析;計量資料以表示，比較采用t 檢驗;生存分析采用Kaplan-Meier 方法，PFS、OS 的比較采用Log-rank 單因素檢驗; 采用Cox 比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

108 例EOC 患者術(shù)后的中位生存時間為38 個月。術(shù)后第1 年無進(jìn)展生存80 例、無進(jìn)展生存率為74.1%，總生存90 例、總生存率為83.3%;術(shù)后第3年無進(jìn)展生存33 例、無進(jìn)展生存率為30.4%，總生存67 例、總生存率為61.8%; 術(shù)后第5 年無進(jìn)展生存16 例、無進(jìn)展生存率為14.8%，總生存33 例、總生存率為30.5%。

2.2 MLR、NLR、MNM、WBC 值在ROC 曲線中的分析

MLR、NLR、MNM、WBC 數(shù)值ROC 曲線分析結(jié)果:最佳截點分別為0. 218、2. 36、0. 000 202 075、6.645，靈敏度分別為62. 7%、43. 4%、33. 7%、41.0%，特異度分別為60. 0%、72. 0%、88. 0%、84.0%，曲線下面積( AUC) 分別為0. 566( 95%CI:0.422 ～0. 709) 、0. 547( 95%CI: 0. 412 ～0. 683) 、0.610(95%CI:0.484～0.735) 、0.621(95%CI:0.499～0.742) ，四者AUC 均在0.5 ～0.7，提示對EOC 識別能力的準(zhǔn)確性均較低。對四者聯(lián)合診斷EOC 的效能進(jìn)行ROC 分析:靈敏度為31.3%、特異度為92%，AUC 為0.636( 95%CI:0.513 ～0.759) ，四者聯(lián)合診斷EOC 的AUC 值高于各單個參數(shù)ROC 曲線中的AUC 值，效能增加，準(zhǔn)確性有所增加。見圖1—2。

圖1 確定MLR、NLR、MNM、WBC 值最佳截點ROC 曲線

圖2 MLR、NLR、MNM、WBC 值聯(lián)合診斷EOC 的ROC 曲線

2.3 MLR、NLR、MNM、WBC 高值組與低值組之間的比較

考慮MLR、NLR、MNM、WBC 值在EOC 的ROC曲線中單一觀察指標(biāo)或聯(lián)合診斷效能分析AUC 值小于0.7，且缺少P 值，故分別以各觀察指標(biāo)中最佳截點值將MLR、NLR、MNM、WBC 值分別分為高、低值兩組。高值組:MLR＞0.218、NLR＞2.36、MNM＞0.000 202 075、WBC＞6.645。低值組: MLR≤0. 218、NLR≤2. 36、MNM≤0. 000 202 075、WBC≤6. 645。高值組與低值組之間MLR、NLR、MNM、WBC 的比較:高值組均數(shù)均高于低值組( 均P＜0.001) ，肯定了初治前各觀察指標(biāo)MLR、NLR、MNM、WBC 值ROC 曲線中各自截點的界定，同時還肯定了各觀察指標(biāo)以各自截點為界的高、低值組對于EOC 預(yù)后具有一定的預(yù)測價值。見表1。

表1 高值組與低值組之間MLR、NLR、MNM、WBC 的比較

2.4 MLR、NLR、MNM、WBC 值組間的PFS 曲線比較

以MLR、NLR、MNM、WBC 值ROC 曲線中最佳截點值為界點，行Kaplan-Meier 法描繪各自高、低值組間的PFS 曲線: MLR、NLR、WBC 高值組EOC 患者的PFS 率均低于相應(yīng)低值組( P＜0.05) ，MNM 高、低值組間PFS 率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0.05) 。見圖3—6。

2.5 MLR、NLR、MNM、WBC 值組間的OS 曲線比較

以MLR、NLR、MNM、WBC 值ROC 曲線中最佳截點值為界點，行Kaplan-Meier 法描繪各自高、低值組間的OS 曲線:MLR、NLR、WBC 高值組EOC 患者的OS 均短于低值組( 均P＜0.05) ，MNM 高、低值組間OS 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P＞0.05) ，見圖7—10。

2.6 影響PFS、OS 的單因素分析

MLR、NLR、WBC 高值組EOC 患者的PFS 低于低值組( P＜0.05) 、OS 短于低值組( P＜0.05) ，MNM高、低值組間PFS、OS 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖3—10、表2。

圖3 MLR 高、低值組PFS 曲線

圖4 NLR 高、低值組PFS 曲線

圖5 MNM 高、低值組PFS 曲線

圖6 WBC 高、低值組PFS 曲線

圖7 MLR 高、低值組患者OS 曲線

圖8 NLR 高、低值組患者OS 曲線

圖9 MNM 高、低值組患者OS 曲線

圖10 WBC 高、低值組患者OS 曲線

表2 MLR、NLR、MNM、WBC 高值組與低值組EOC 患者術(shù)后PFS、OS 比較

2.7 影響PFS、OS 的多因素分析

MLR 高值與EOC 患者術(shù)后PFS 低、OS 短密切相關(guān)( P＜0.05) ，NLR 高值與EOC 患者術(shù)后PFS 低相關(guān)( P ＜0. 05) ，WBC 高值與EOC 患者術(shù)后PFS低、OS 短關(guān)系不密切( P＞0.05) 。見表3。

表3 影響EOC 患者PFS、OS 的多因素Cox 回歸分析

3 討論

炎癥和腫瘤作為人體兩大基本病理生理變化，存在著密切的聯(lián)系［10］。慢性炎癥與惡性腫瘤之間存在雙向影響［3］，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-10、粒系集落刺激因子等多種因素刺激白細(xì)胞總數(shù)增多［11］，其亞群中中性粒細(xì)胞數(shù)及單核細(xì)胞數(shù)升高、淋巴細(xì)胞數(shù)相對減少，且各亞群在白細(xì)胞總數(shù)中所占比出現(xiàn)改變，致炎癥加重［12］，腫瘤壞死因子( TNF-α) 等炎癥因子分泌增多促進(jìn)惡性腫瘤進(jìn)展［13］，形成惡性循環(huán)。

3.1 WBC 值對判斷EOC 預(yù)后的價值分析

唐英等［14］研究發(fā)現(xiàn)高WBC 值與EOC 患者OS短相關(guān)( P = 0. 012) 。本文結(jié)果表明: WBC 值在ROC 曲線中的截點為6.645。AUC 為0.621，靈敏度為41. 0%，特異度為84. 0%。單因素分析PFS:P=0. 042、OS: P = 0. 006。多因素分析PFS: P =0.070、OS:P=0.276。說明初治前WBC 值對EOC患者術(shù)后PFS、OS 均具有一定的預(yù)測價值。

3.2 MLR 值對判斷EOC 預(yù)后的價值分析

KIM 等［15-16］研究發(fā)現(xiàn)高M(jìn)LR 值與EOC 患者PFS 低、OS 短均無相關(guān)性，即P＞0.05，而劉云等［17］在研究影響EOC 預(yù)后的因素分析中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素均與MLR 高值存在相關(guān)性( P＜0.05) 。唐英等［14］研究中MLR 截點: 0. 26，AUC: 0.849，敏感度:77.0%，特異度:82.7%，OS 單因素、多因素分析均P＜0.001，即高M(jìn)LR 值與EOC 患者OS 短相關(guān)，XIANG 等［18］研究結(jié)果MLR 截點:0.23，低MLR 組EOC 患者較高M(jìn)LR 組EOC 患者有著更長的OS( P=0.037) 。本研究中MLR 截點: 0. 218，敏感度為62.7%，特異度為60.0%，AUC 為0.566，單因素分析PFS:P=0.012、OS:P=0.036，多因素分析PFS:P=0.045、OS:P=0.019，支持MLR 值對EOC 患者術(shù)后PFS、OS 均有較強(qiáng)的預(yù)測價值，高水平MLR 值提示炎性反應(yīng)向著促腫瘤方向發(fā)展、可預(yù)測EOC 患者的預(yù)后較差。

3.3 NLR 值對判斷EOC 預(yù)后的價值分析

ZHOU 等［9］研究表明高水平的NLR 值預(yù)示EOC 患者較差的PFS( P=0.022) 和較低的OS( P=0.001) ，而RAUNGKAEWMANEE 等［19］則發(fā)現(xiàn)NLR值水平高低與EOC 患者的OS 或PFS 均無相關(guān)性，即P＞0.05。而本研究中NLR 截點為2.36，AUC 為0.547，靈敏度為43. 4%，特異度為72.0%，單因素分析PFS: P= 0. 018、OS: P = 0. 010，多因素分析PFS:P=0.016、OS: P=0.686，即高NLR 值與EOC患者PFS 低相關(guān)。BADORA RYBICKA 等［20］研究高水平NLR 值與EOC 預(yù)后多因素分析結(jié)果與本文結(jié)果一致，表明NLR 值對EOC 患者術(shù)后PFS 預(yù)測價值高于OS 的預(yù)測價值。

3.4 MNM 值對判斷EOC 預(yù)后的價值分析

近年來，MNM 值與惡性腫瘤預(yù)后關(guān)系受到研究者關(guān)注，PAIK 等［7］比較MNM、NLR 值在預(yù)測EOC預(yù)后的價值，多因素分析NLR 值的HR 1.068、95%CI( 1. 033 ～1. 105) ，MNM 值的HR 1.067、95%CI( 1.038～1.097) ，認(rèn)為兩者對EOC 患者預(yù)后具有同等的預(yù)測價值( P＜0.001) 。本研究MNM 值最佳截點為0.000 202 075，AUC 為0.610，MNM 值在影響EOC 預(yù)后的單因素分析PFS: P=0. 25、OS: P=0.955，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示MNM 值與EOC 患者的PFS、OS 關(guān)系不密切，與PAIK 等［7］研究結(jié)果不同，MNM 值對EOC 預(yù)后預(yù)測的價值仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，術(shù)前外周血WBC 總數(shù)及其亞群比值( MLR、NLR、MNM) 對EOC 的預(yù)后均有不同程度的預(yù)測價值，但MLR 值較NLR 值更明顯地影響本組EOC 患者的PFS、OS，值得關(guān)注。