陳曉霞，胡 瓊

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 產(chǎn)科，貴州 遵義 563099)

亞臨床宮內(nèi)感染指臨床上無(wú)特殊癥狀，僅有胎盤(pán)病理學(xué)提示絨毛膜羊膜炎，臨床上常見(jiàn)。近年來(lái)越來(lái)越多報(bào)道證實(shí)亞臨床宮內(nèi)感染與妊娠結(jié)局相關(guān)，但由于診斷相對(duì)困難，常不能早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)。孕婦的陰道內(nèi)常寄生著各種細(xì)菌，羊膜作為胎兒的天然屏障，一旦破裂致病菌可能逆行進(jìn)入宮腔，導(dǎo)致宮內(nèi)感染機(jī)率增加。未足月胎膜早破(Preterm premature rupture of the membranes，PPROM)是指孕37周以前，未臨產(chǎn)而出現(xiàn)胎膜自發(fā)性破裂。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，PPROM的發(fā)生率為3%，其中約30%可出現(xiàn)早產(chǎn)，PPROM患者由于進(jìn)入產(chǎn)程的潛伏期較長(zhǎng)，高達(dá)13%～60%的患者會(huì)并發(fā)宮內(nèi)感染，而且圍產(chǎn)兒的病死率增加4倍，新生兒病死率增加3倍，產(chǎn)后2%～13%的產(chǎn)婦發(fā)生子宮內(nèi)膜炎[1-2]。為了探討亞臨床宮內(nèi)感染對(duì)PPROM孕婦妊娠結(jié)局的影響，并嘗試找出合適的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)作為臨床診斷參考，我們選取了未足月胎膜早破孕婦為研究對(duì)象，進(jìn)行回顧性病例分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 2017年4月至2018年4月，在遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)科住院分娩PPROM孕婦102例，其中合并病理結(jié)果為絨毛膜羊膜炎共67例，病理結(jié)果無(wú)異常者35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎；②胎膜早破發(fā)生在28～36+6周；③破膜后住院治療，有條件檢測(cè)母兒情況；④有明確的胎膜病理結(jié)果；⑤圍產(chǎn)兒預(yù)后明確；⑥母兒資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦有妊娠并發(fā)癥和合并癥，如子癇前期、子癇、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠期糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病、急性傳染病等；②孕婦有各系統(tǒng)感染，如上呼吸道感染、肺炎、盆腔炎、陰道炎等；③孕婦有晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)史；④胎兒、胎盤(pán)及羊水異常者：胎兒結(jié)構(gòu)畸形或染色體異常，前置胎盤(pán)或單臍動(dòng)脈，羊水過(guò)多、過(guò)少等；⑤根據(jù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)已診斷為宮內(nèi)感染者。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①宮內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：孕婦體溫升高時(shí)(體溫≥38.0 ℃)，兼有下列兩種或兩種以上的情況：產(chǎn)母心動(dòng)過(guò)速(>100次/min)、胎心過(guò)速(>160 bpm)、子宮緊張有壓痛、羊水有臭味、末梢血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>15×109/L[3]。②胎膜早破診斷標(biāo)準(zhǔn)：孕婦在臨產(chǎn)前自覺(jué)有液體從陰道流出；宮頸流出液使pH試紙變色；宮頸分泌物涂片可見(jiàn)羊齒狀結(jié)晶。③絨毛膜羊膜炎病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)絨毛膜羊膜炎的嚴(yán)重程度，可分為3期。Ⅰ期：少量中性粒細(xì)胞局限于絨毛膜板下的纖維素中或蛻膜內(nèi)，中性粒細(xì)胞<10個(gè)/高倍視野；Ⅱ期：中性粒細(xì)胞進(jìn)入絨毛膜和絨毛板，中性粒細(xì)胞11～30個(gè)/高倍視野；Ⅲ期：中性粒細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)蛻膜和絨毛膜并達(dá)羊膜層，中性粒細(xì)胞>30個(gè)/高倍視野[4]。④亞臨床絨毛膜羊膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：羊水細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性或者病理結(jié)果為絨毛膜羊膜組織炎癥而無(wú)臨床癥狀的宮內(nèi)感染[5]。

1.2.2 分組及觀測(cè)指標(biāo) 根據(jù)分娩時(shí)胎膜病理結(jié)果將孕婦分為病例組(PPROM合并亞臨床宮內(nèi)感染組，病檢結(jié)果為絨毛膜羊膜炎)和對(duì)照組(PPROM無(wú)宮內(nèi)感染組，病檢結(jié)果為正常絨毛組織)。觀察內(nèi)容包括兩組孕婦一般特性及妊娠相關(guān)指標(biāo)，宮內(nèi)感染、圍產(chǎn)兒、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)。

1.2.3 PPROM的處理 入院后按本院PPROM常規(guī)護(hù)理，核實(shí)孕周、臥床休息、監(jiān)測(cè)體溫，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)羊水量、胎兒情況、母體感染指標(biāo)，予以促胎肺成熟、抑制宮縮、預(yù)防感染等治療。34周后與家屬商量是否終止妊娠，若出現(xiàn)感染征象建議立即終止妊娠。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦一般特征及妊娠相關(guān)指標(biāo)比較 由表1可知，兩組孕婦孕齡、破膜后待產(chǎn)時(shí)間、早產(chǎn)率相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病例組的破膜孕周、分娩孕周、剖宮產(chǎn)率小于對(duì)照組，陰道檢查次數(shù)大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組均無(wú)死胎、畸形兒。

表1兩組一般特性及妊娠相關(guān)指標(biāo)比較

*偏態(tài)分布，用中位數(shù)(四分位間距)表示。

2.2 孕婦相關(guān)指標(biāo) 由表2可見(jiàn)兩組間孕婦體溫、貧血、羊水糞染、產(chǎn)后出血、胎盤(pán)或胎膜殘留無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，子宮壓痛率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2兩組孕婦宮內(nèi)感染相關(guān)指標(biāo)比較

組別例數(shù)體溫(℃)子宮壓痛(%)貧血(%)羊水糞染(%)產(chǎn)后出血(%)胎盤(pán)/胎膜殘留(%)病例6736.89±0.3120.90(14/67)41.79(28/67)5.97(4/67)1.49(1/67)20.90(14/67)對(duì)照3536.88±0.305.71(2/35)51.43(18/35)2.86(1/35)5.71(2/35)14.30(5/35)χ2/t0.114.010.860.480.340.66P>0.05<0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

2.3 圍產(chǎn)兒相關(guān)指標(biāo) 由表3可知，病例組的新生兒出生體重低于對(duì)照組；病例組新生兒發(fā)病率為70.1%(47/67)，明顯高于對(duì)照組48.6%(17/35)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中新生兒高膽紅素血癥(37vs14)人、新生兒窒息(3vs2)人、新生兒肺炎(21vs9)人、新生兒敗血癥(3vs0)人、缺血缺氧性腦病(4vs4)人、壞死性小腸炎(1vs1)人。兩組新生兒的Apgar評(píng)分≤7分的發(fā)生率比較(3.04vs8.60)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3圍產(chǎn)兒相關(guān)指標(biāo)

組別例數(shù)新生兒體重(g)新生兒發(fā)病率(%)Apgar評(píng)分≤7分(%)病例672129.85±468.8870.10(47/67)3.04(2/67)對(duì)照352351.43±466.7648.60(17/35)8.60(3/35)χ2/t2.274.580.57P<0.05<0.05>0.05

2.4 孕婦實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較 由表4可見(jiàn)兩組孕婦的WBC、CRP、PCT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病例組的IL-6 (6.73±8.40)ng/mL明顯高于對(duì)照組(3.82±4.13)ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4孕婦實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)

組別例數(shù)WBC(×109/L)CRP(mg/L)PCT(ng/L)IL-6(ng/ml)病例6711.22±3.287.10±9.830.05±0.036.73±8.40對(duì)照3510.26±2.705.29±5.960.07±0.173.82±4.13P >0.05>0.05>0.05<0.05

2.5 利用ROC曲線分析IL-6在PPROM合并亞臨床宮內(nèi)感染診斷中的應(yīng)用價(jià)值 根據(jù)IL-6的檢測(cè)結(jié)果，建立IL-6診斷PPROM合并亞臨床宮內(nèi)感染的ROC曲線(見(jiàn)圖1)，IL-6診斷PPROM合并亞臨床宮內(nèi)感染時(shí)曲線下面積(AUC)為0.659(95%可信區(qū)間：0.558～0.750)，P<0.01。當(dāng)IL-6以2.085ng/mL為臨界點(diǎn)時(shí)，預(yù)測(cè)亞臨床宮內(nèi)感染的敏感度為83.6%，特異度為48.6%。

2.6 亞臨床宮內(nèi)感染影響因素的Logistic回歸分析 以亞臨床宮內(nèi)感染為因變量，破膜孕周、陰道檢查次數(shù)、子宮壓痛為自變量，通過(guò)逐步Logistic回歸分析顯示，破膜孕周是是亞臨床宮內(nèi)感染的唯一有效的自變量(β=-0.230±0.104，P<0.05)，OR=0.795，95%CI(0.649,0.975)。

圖1 IL-6用于診斷PPROM合并亞臨床宮內(nèi)感染的ROC曲線

表4 PPROM合并亞臨床宮內(nèi)感染的影響因素

自變量βSEWald χ2POR95%CI破膜孕周-0.2300.1044.8620.0270.795(0.649,0.975)陰道檢查次數(shù)0.5640.3592.4680.1161.759(0.870,3.556)子宮壓痛-1.1190.8211.8590.1730.327(0.065,1.631)

3 討論

3.1 胎膜早破與亞臨床宮內(nèi)感染 胎膜是胎兒的天然屏障，一旦破裂可能增加致病菌逆行感染的風(fēng)險(xiǎn)。致病菌進(jìn)入宮腔后誘發(fā)母體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量炎癥因子和趨化因子，促使中性粒細(xì)胞遷移至絨毛膜和羊膜腔，引起絨毛膜羊膜炎[6]。同時(shí)宮腔感染時(shí)各種微生物、細(xì)胞因子、內(nèi)毒素增加，使胎膜、蛻膜的前列腺素、基質(zhì)金屬蛋白酶、腫瘤壞死因子-α、一氧化碳等明顯增多，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解、宮頸軟化、羊膜細(xì)胞凋亡、羊膜穩(wěn)定性減弱，誘發(fā)宮縮，從而引起胎膜破裂[7]。有研究認(rèn)為亞臨床宮內(nèi)感染是PPROM的主要危險(xiǎn)因素，其臨床癥狀隱匿，發(fā)病率高，占病理性絨毛膜羊膜炎的40%～90%，且與無(wú)宮內(nèi)感染者相比，亞臨床宮內(nèi)感染者發(fā)生PPROM并早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加(校正RR:3.92[95% CI:2.15,7.12])[8]。本實(shí)驗(yàn)以亞臨床宮內(nèi)感染情況為因變量，破膜孕周、陰道檢查次數(shù)、子宮壓痛為自變量，通過(guò)逐步Logistic回歸分析顯示，破膜孕周是亞臨床宮內(nèi)感染的唯一有效的自變量。該結(jié)論表明破膜孕周越小，感染風(fēng)險(xiǎn)越高。因此若能及時(shí)發(fā)現(xiàn)亞臨床宮內(nèi)感染，合理干預(yù)，能在一定程度上改善PPROM孕婦及圍產(chǎn)兒預(yù)后。

3.2 孕婦相關(guān)情況與亞臨床宮內(nèi)感染 本研究通過(guò)比較兩組孕婦一般情況，發(fā)現(xiàn)病例組破膜孕周、分娩孕周明顯小于對(duì)照組，子宮壓痛發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。這說(shuō)明破膜孕周越小，更易發(fā)生宮內(nèi)感染；子宮有無(wú)壓痛可作為判斷亞臨床宮內(nèi)感染的重要參考因素。亞臨床宮內(nèi)感染組剖宮產(chǎn)率明顯低于無(wú)宮內(nèi)感染組，即亞臨床感染組的陰道分娩率更高，這可能與其臨床表現(xiàn)不典型，導(dǎo)致醫(yī)生假陰性診斷有關(guān)；同時(shí)亦說(shuō)明對(duì)有高危感染因素的孕婦而言，陰道分娩更易增加陰道逆行感染機(jī)率，臨床上處理那些中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)的孕婦需更加警惕宮內(nèi)感染的問(wèn)題，該結(jié)論也與Kyozuka的報(bào)道相符[9]。另有研究表明，亞臨床宮內(nèi)感染可增加產(chǎn)婦胎盤(pán)植入、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、產(chǎn)褥感染等的風(fēng)險(xiǎn)[10]，但本研究發(fā)現(xiàn)，病例組與對(duì)照組在胎盤(pán)植入率、早產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這有待更多大樣本多中心的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

3.3 亞臨床宮內(nèi)感染對(duì)圍生兒的影響 宮內(nèi)感染可能導(dǎo)致胎兒或新生兒各個(gè)系統(tǒng)損傷，感染發(fā)生越早，危害越大，早期重度感染可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、畸形。晚期宮內(nèi)感染常表現(xiàn)為亞臨床宮內(nèi)感染，診斷困難，可能增加新生兒發(fā)病率，如新生兒肺發(fā)育不良、腦損傷、心肌損傷、壞死性小腸結(jié)腸炎等[11-12]。國(guó)外研究認(rèn)為大部分宮內(nèi)感染表現(xiàn)為隱匿的亞臨床型，可促進(jìn)宮內(nèi)的炎性環(huán)境形成，激活胎兒自身免疫，導(dǎo)致胎兒炎性反應(yīng)綜合征，從而造成重大器官損傷或新生兒敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。本研究通過(guò)統(tǒng)計(jì)病例組與對(duì)照組新生兒發(fā)病情況，發(fā)現(xiàn)病例組新生兒發(fā)病率明顯高于對(duì)照組。若能及時(shí)發(fā)現(xiàn)亞臨床宮內(nèi)感染，并作出正確干預(yù)，可能會(huì)降低新生兒發(fā)病率，改善新生兒預(yù)后。

3.4 亞臨床宮內(nèi)感染的臨床檢測(cè) 亞臨床宮內(nèi)感染的產(chǎn)前診斷相對(duì)困難，臨床上暫無(wú)特異性指標(biāo)。IL-6是以氨基酸為原料組成的糖蛋白類(lèi)細(xì)胞因子，主要參與機(jī)體的炎性反應(yīng)和創(chuàng)傷愈合。文獻(xiàn)報(bào)道在PPROM孕婦的羊水中IL-6明顯升高[14]，但孕婦血清中IL-6的濃度與破膜至分娩的時(shí)長(zhǎng)無(wú)顯著相關(guān)性，與亞臨床宮內(nèi)感染及新生兒不良結(jié)局顯著相關(guān)[15]。本實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)病例組的母血IL-6 為6.73±8.40ng/mL，明顯高于對(duì)照組3.82±4.13ng/mL，但WBC、CRP、PCT在診斷亞臨床宮內(nèi)感染方面無(wú)明顯特異性。文獻(xiàn)報(bào)道IL-1β、MMPs、TNF-α、IL-8、IL-6、PGE2等均可能與亞臨床宮內(nèi)感染相關(guān)[16]，但尚無(wú)統(tǒng)一說(shuō)法，還需要高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)研究和大樣本的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。