殷素華

廣東省普寧市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東普寧 515300

復發(fā)性流產(chǎn)是指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)，多發(fā)生在妊娠8周以前，絕大部分發(fā)生在12周以內(nèi)，少數(shù)發(fā)生在12周以后。自然流產(chǎn)發(fā)生的危險隨著妊娠丟失次數(shù)的增加而增加。復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機制還不十分明確，病因包括生殖道解剖異常、免疫因素、內(nèi)分泌失調(diào)、感染等。有研究顯示，自然殺傷細胞水平＞12%是導致復發(fā)性流產(chǎn)的高危因素。目前臨床上有報道采用免疫球蛋白靜脈滴注以降低自然殺傷細胞的水平，以達到保胎治療的目的。近年來有報道[1]用脂肪乳代替免疫球蛋白用于NK細胞升高導致的復發(fā)流產(chǎn)孕婦的保胎治療，并且具有較好的效果。本文分析脂肪乳在復發(fā)性流產(chǎn)患者保胎治療的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年8月～2018年8月我院就診的RSA患者60例。納入標準：（1）有2次或者2次以上自然流產(chǎn)史；（2）年齡≥20歲且＜35歲；（3）平素月經(jīng)周期正常；（4）無過敏史。排除標準：（1）夫妻雙方有至少一方家族遺產(chǎn)病史、染色體異常；（2）女方生殖道異常；（3）甲狀腺激素、生殖內(nèi)分泌激素異常；（4）凝血功能異常；（5）男方因素導致的不孕不育；（6）抗精子抗體、抗核抗體、抗卵巢抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗心磷脂抗體、抗凝血酶原Ⅲ等自身免疫抗體陽性；（7）女性生殖道感染。60例患者隨機分為兩組，實驗組30例與對照組30例。實驗組平均年齡（25.8±3.3）歲，平均流產(chǎn)次數(shù)（2.5±0.6）次，BMI（20.3±1.5）kg/m2，F(xiàn)SH（6.7±1.4）U/L，LH（5.0±1.8）U/L；對照組平均年齡（26.1±3.5）歲，平均流產(chǎn)次數(shù)（2.7±0.5）次，BMI（20.1±1.3）kg/m2，F(xiàn)SH（6.5±1.3）U/L，LH（5.2±1.4）U/L。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。所有患者知情同意，并簽署同意書。

1.2 治療方法

患者停經(jīng)5周，B超檢查以及HCG檢測確診宮內(nèi)妊娠。對照組采用黃體酮針（浙江仙琚制藥股份有限公司，170409，規(guī)格：1mL:20mg）肌內(nèi)注射+葉酸（北京斯利安藥業(yè)有限公司，H10970079，規(guī)格：0.4mg×31片）、維生素E膠丸（青島雙鯨藥業(yè)有限公司，181103，規(guī)格：0.1g×30粒）口服治療；在此基礎上，實驗組20%的中長鏈脂肪乳（安徽豐原藥業(yè)股份有限公司，2119022201，規(guī)格：20%250mL：59.25g/瓶）250mL靜脈點滴治療，20滴/min，1次/周，至妊娠12周止。定期對胎兒進行檢查。

1.3 評價方法

分別檢測治療前與妊娠第12周時NK細胞水平。采集肘靜脈血2～3mL，采用流式細胞儀檢測，計算NK細胞比例。隨訪至分娩，統(tǒng)計兩組妊娠成功率。統(tǒng)計兩組不良反應情況，包括惡心、嘔吐、頭痛等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NK細胞水平比較

治療后，實驗組NK細胞水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，對照組NK細胞水平，與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后實驗組NK水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后NK細胞水平比較

2.2 兩組妊娠結(jié)局比較

實驗組妊娠成功率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.864，P ＜ 0.05）。見表 2。

表2 兩組妊娠結(jié)局比較[n（%）]

2.3 兩組不良反應比較

實驗組惡心、頭痛、胸悶以及總不良反應發(fā)生率均顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。實驗組出現(xiàn)不良反應患者均可耐受，無中途中止治療者。見表3。

表3 兩組不良反應比較[n（%）]

3 討論

復發(fā)性流產(chǎn)（ recurrent spontaneous abortion，RSA）在育齡婦女中的發(fā)病率約為1%～5%，極大地影響了患者的家庭幸福和心理狀態(tài)。導致RSA的因素較多，既往認為子宮病變、遺傳、內(nèi)分泌、自身免疫性疾病是主要因素；最新的研究顯示，細胞因子、某些蛋白、免疫失衡、凝血功能異?？赡芘cRSA也有相關(guān)性[2-3]。自然殺傷細胞的作用包括殺滅癌細胞，是人體重要的免疫防線，用來識別和殺死癌變細胞和被病毒、細菌和真菌感染了的細胞。NK細胞不僅僅對人體起到免疫監(jiān)視的作用，它在生殖和衰老過程中發(fā)揮的作用也越來越受到重視[4-5]。當NK細胞接觸到正常的“自體”細胞時不會被活化，當遇到異常的細胞時，會被激活，其活性的高低與病毒、腫瘤的易感性相關(guān)，相反，大量的NK細胞和（或）大量的Th1細胞因子與自身免疫異常、生育障礙、妊娠并發(fā)癥等有關(guān)[6-8]。大量的NK細胞會引起Th1細胞因子產(chǎn)生，因此NK細胞數(shù)量可作為評價Th1型免疫狀態(tài)的指標，當外周NK細胞濃度超過18%時，懷孕很可能失敗[9-10]。子宮內(nèi)膜中高濃度的Th1細胞因子與與胚胎發(fā)育遲緩和著床失敗有關(guān)，如果胎兒在成形之后遭到NK細胞的攻擊，NK細胞會將之后出現(xiàn)的任何胚胎細胞視為腫瘤組織[11]。在外周血NK細胞/細胞因子高濃度的孕婦在胚胎著床失敗或流產(chǎn)的時候會出現(xiàn)流感樣癥狀，表現(xiàn)為肢體疼痛，抽筋，發(fā)熱，虛弱等。一定水平的NK細胞是我們身體健康和懷孕過程中所必須的，重要的是保持平衡。在無自身免疫疾病的孕婦中，CD56陽性NK細胞在孕后的水平比孕前低，而反復流產(chǎn)和反復試管嬰兒失敗的女性體內(nèi)NK細胞水平明顯升高。正常孕婦在著床期前后，外周血NK細胞的數(shù)量和活性都會有所降低。生育障礙的女性中，血液中的具有細胞毒性的CD56+/CD16+NK細胞常常會攻擊妊娠組織，導致復發(fā)性流產(chǎn)。

目前，復發(fā)性流產(chǎn)無特效治療，國內(nèi)有關(guān)于脂肪乳治療復發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)報道，但報道不多。動物實驗結(jié)果顯示脂肪乳可顯著使TNF-α水平降低，通過降低內(nèi)毒素水平進而減少流產(chǎn)率。但脂肪乳對人類T細胞活化、前炎癥因子釋放的影響還不清楚。脂肪乳可導致NK細胞毒性下降，與丙種球蛋白的效果相當，而價格更低[12-14]。但是，脂肪乳會導致TNF-α釋放增加，誘發(fā)亞臨床感染[15]。在本次研究中，實驗組成功率顯著高于對照組，治療后妊娠12周，實驗組NK細胞顯著下降，低于18%。治療后部分患者出現(xiàn)頭暈、惡心、胸悶等不良反應，但均在能耐受范圍內(nèi)，未中止治療。

綜上所述，復發(fā)性流產(chǎn)采用脂肪乳保胎治療能顯著提高妊娠成功率，降低NK細胞水平，患者會出現(xiàn)一定比例的頭痛、惡心、胸悶等不良反應，但均可耐受。