計(jì)悠揚(yáng),王一涵,李暢暢,韓穎

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院干部四病房,哈爾濱 150000)

腦缺血半暗帶概念為急性腦梗死(ACI)阿替普酶靜脈溶栓治療提供了理論依據(jù)，且經(jīng)大量臨床文獻(xiàn)證實(shí)，阿替普酶靜脈溶栓治療ACI患者有效安全[1]。但再灌注損傷是影響溶栓治療效果的主要因素之一，其中再灌注損傷是指缺血腦組織恢復(fù)再灌注后腦組織損傷程度驟然加重的現(xiàn)象[2]。ACI患者采用阿替普酶靜脈溶栓治療雖然可挽救缺血半暗帶，但再灌注損傷可能?chē)?yán)重影響患者的預(yù)后狀況與生活質(zhì)量[3-6]。依達(dá)拉奉是廣泛應(yīng)用于臨床的自由基清除劑，關(guān)于依達(dá)拉奉聯(lián)合阿替普酶對(duì)老年ACI患者再灌注的影響研究較為罕見(jiàn)[7]。本研究探討依達(dá)拉奉聯(lián)合阿替普酶對(duì)老年ACI患者再灌注的影響，旨在指導(dǎo)有效的治療方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年1月至2017年1月我院老年科住院部老年ACI患者156例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。研究組79例，其中男50例，女29例，年齡范圍60～78歲，年齡(68.2±5.1)歲，病程范圍1～8 h平均病程(4.26±0.95)h；對(duì)照組77例，其中男48例，女29例，年齡范圍61～77歲，年齡(67.9±6.2)歲，病程范圍1～8 h，病程(4.31±0.87)h；兩組患者在性別、年齡與病程之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 全部患者均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》關(guān)于ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，年齡≥60歲，腦血流容量(CBV)<1/3局部腦血流流量(CBF)或正常，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[9]12～30分，病程<6 h，收縮壓(SBP)<180 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，舒張壓(DBP)<100 mm Hg,意識(shí)清晰，具有靜脈溶栓適應(yīng)證，患者及其家屬同意參加本研究試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)[10]具有腦卒中、心肌梗死既往史，藥物過(guò)敏史，妊娠哺乳期婦女，合并肝腎功能障礙、心肺功能不全、嚴(yán)重低血糖(空腹血糖<2.7 mmol/L)、嚴(yán)重高血壓，嚴(yán)重糖尿病、腦血管異常、腦水腫、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、肌肉骨骼系統(tǒng)疾病、全身感染性疾病、大面積腦梗死、活動(dòng)性出血、外傷、顱內(nèi)出血與精神性疾病等患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者采用阿替普酶[Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG(德國(guó))生產(chǎn)，規(guī)格50 mg]45 mg+0.9%氯化鈉注射溶液100 mL，1 h內(nèi)靜脈泵注，阿替普酶5 mg+0.9%氯化鈉注射溶液10 mL，靜脈注射，同時(shí)，24 h后采用甘露醇注射液、阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素鈣、胞二磷膽堿、尼莫地平、高壓氧、降壓、降脂、降糖、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡與對(duì)癥支持治療等。研究組患者在對(duì)照組患者的基礎(chǔ)上采用依達(dá)拉奉(國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格20 mL:30 mg)30 mg+0.9%氯化鈉注射溶液100 mL，靜脈滴注，每天2次，7 d為1個(gè)療程。根據(jù)患者的具體狀況調(diào)整合適的用藥時(shí)間與用藥劑量，2個(gè)療程后比較兩組患者臨床療效，治療后復(fù)查CT，明確再灌注損傷情況，同時(shí)，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)與凝血功能指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效[11]對(duì)于治療后NIHSS評(píng)分較治療前降低91%～100%則評(píng)定為基本治愈；對(duì)于治療后NIHSS評(píng)分較治療前降低46%～90%則評(píng)定為顯著進(jìn)步；對(duì)于治療后NIHSS評(píng)分較治療前降低18%～45%則評(píng)定為有效；對(duì)于治療后NIHSS評(píng)分較治療前降低<18%則評(píng)定為無(wú)效；對(duì)于治療后NIHSS評(píng)分較治療前增加則評(píng)定為加重；治療總有效率=基本治愈率+顯著進(jìn)步率+有效率。

1.4.2 生化指標(biāo) 比較兩組患者治療前后血清神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)、血清丙二醛(MDA) 、血清超氧化物歧化酶(SOD)、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血漿內(nèi)皮素(ET) 水平的差異，其中NSE、SOD采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)，hs-CRP采用免疫透射比濁法檢測(cè)，MDA采用硫代巴比妥酸法檢測(cè)，ET采用放射免疫分析法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自南京森貝伽生物科技公司。

1.4.3 藥物安全性 比較兩組腦出血、肝功能不全、腎功能不全、凝血功能異常與死亡發(fā)生率的差異。

1.4.4 質(zhì)量監(jiān)控 由經(jīng)嚴(yán)格培訓(xùn)的老年科主治醫(yī)師填寫(xiě)一般資料，由非參與本研究試驗(yàn)的資深醫(yī)師錄入與核對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)，避免研究試驗(yàn)參與者個(gè)人因素對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生的偏倚，提高研究客觀性。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的對(duì)比結(jié)果 研究組治療總有效率明顯高于對(duì)照組，P<0.05，見(jiàn)表1。此外，研究組與對(duì)照組再灌注損傷發(fā)生率分別為2.53%(2/79)，14.29%(11/77)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.052，P=0.005)。

表1 兩組臨床療效的對(duì)比結(jié)果

注：總有效=基本治愈+顯著進(jìn)步+有效

2.2 兩組治療前后生化指標(biāo)的對(duì)比結(jié)果 治療前，兩組NSE、MDA、SOD、hs-CRP、ET水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，全部患者SOD水平明顯高于治療前，NSE、MDA、hs-CRP、ET水平明顯低于治療前 (P<0.05)，其中研究組SOD水平明顯高于對(duì)照組，NSE、MDA、hs-CRP、ET水平明顯低于對(duì)照組，P均<0.05。見(jiàn)表2。

2.3 兩組藥物安全性的對(duì)比結(jié)果 兩組治療后復(fù)查肝腎功能指標(biāo)與凝血功能指標(biāo)正常，出院后采用電話與家庭持續(xù)隨訪3個(gè)月，兩組患者腦出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究組死亡率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，與阿替普酶治療患者比較，依達(dá)拉奉聯(lián)合阿替普酶治療患者治療總有效率明顯增高，再灌注損傷發(fā)生率明顯降低，死亡率明顯降低，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前兩種治療方案患者NSE、MDA、SOD、hs-CRP、ET水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，全部患者SOD水平明顯高于治療前，NSE、MDA、hs-CRP、ET水平明顯低于治療前，其中，依達(dá)拉奉聯(lián)合阿替普酶治療患者上述指標(biāo)明顯優(yōu)于阿替普酶治療患者?？梢?jiàn)依達(dá)拉奉有助于明顯改善老年ACI阿替普酶靜脈溶栓治療患者的臨床療效，降低再灌注損傷與死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其可能與NSE、MDA、SOD、hs-CRP、ET等指標(biāo)的水平干預(yù)具有緊密的關(guān)系。進(jìn)一步探究其原因?yàn)椋孩僖肋_(dá)拉奉具有親脂基團(tuán)與分子量小等特征，對(duì)血腦屏障具有高通透性，為發(fā)揮藥物療效奠定良好的基礎(chǔ)，且通過(guò)發(fā)揮強(qiáng)有效清除自由基與抗氧化作用，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化現(xiàn)象，減輕腦水腫程度，避免神經(jīng)細(xì)胞過(guò)氧化損害，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，進(jìn)而明顯改善神經(jīng)功能。因此，依達(dá)拉奉可廣泛應(yīng)用于ACI患者中，且使ACI患者在改善臨床療效、神經(jīng)功能、再灌注損傷與預(yù)后狀況中獲益。②hs-CRP是腫瘤壞死因子誘導(dǎo)肝細(xì)胞形成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其作為炎性因子而有助于準(zhǔn)確反映炎性反應(yīng)程度與腦損傷程度[12]。依達(dá)拉奉通過(guò)有效拮抗次黃嘌呤氧化酶與黃嘌呤氧化酶的活性，促進(jìn)前列環(huán)素形成，減少炎性因子hs-CRP生成。③SOD是機(jī)體主要的抗氧化物質(zhì)之一，通過(guò)抗脂質(zhì)過(guò)氧化，清除自由基，進(jìn)而減少自由基產(chǎn)生，防止自由基對(duì)細(xì)胞的損傷[13]。依達(dá)拉奉通過(guò)有效清除自由基，減少自由基合成，進(jìn)而明顯增加SOD水平。④MDA是不飽和脂肪酸與氧自由基發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化的最終代謝產(chǎn)物，其水平改變間接提示氧自由基的含量[14]。依達(dá)拉奉通過(guò)發(fā)揮有效的抗氧化與自由基清除作用，從而明顯降低MDA水平。⑤ACI患者腦組織血液灌注中斷可刺激ET釋放，再灌注損傷時(shí)ET再次高表達(dá)，而ET高水平可導(dǎo)致鈣超載，造成血管痙攣，從而導(dǎo)致病情惡化[15]。依達(dá)拉奉通過(guò)抑制白三烯表達(dá)，抑制ET，從而發(fā)揮有效保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。⑥NSE主要位于神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)脂質(zhì)過(guò)氧化時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞膜破裂，大量NSE釋放至血液中，可作為神經(jīng)細(xì)胞受損的信號(hào)指標(biāo)之一[16]。依達(dá)拉奉通過(guò)保護(hù)神經(jīng)功能，進(jìn)而降低NSE水平。

表2 兩組治療前后生化指標(biāo)的對(duì)比結(jié)果

表3 兩組藥物安全性的對(duì)比結(jié)果[例(%)]