舒先紅

真實病例

34歲的程女士于2年前開始出現(xiàn)心慌、胸悶氣短癥狀，每次持續(xù)時間雖不長，但近來發(fā)作次數(shù)明顯增多，且伴有陣發(fā)性頭暈，走3層樓梯都覺得困難，平時也很容易感到疲勞。為了搞清自己患了什么病，她慕名到復旦大學附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院心內科就診。經(jīng)檢查，我發(fā)現(xiàn)程女士的心跳很慢，每分鐘僅43次，且存在心律不齊，還有較長時間的停搏。

經(jīng)仔細詢問，我發(fā)現(xiàn)程女士有明顯的心臟病家族史：在她父親的8個兄弟姐妹中，6人罹患心臟疾病，其中4人猝死;她有一個40歲的哥哥和38歲的姐姐，都已經(jīng)因為心臟問題植入了心臟起搏器;她的堂兄弟姐妹也存在不同程度的心功能異常和心律失常。

家族50多個成員中10人確診患心臟病，已有4人猝死、4人植入心臟永久起搏器，還有其他成員有不同程度的心臟不適癥狀，很可能與基因突變有關。于是，我建議程女士和她的家族成員做基因檢測，篩查致病基因。

不久以后，程女士和家人來到上海，進行了基因檢測和篩查。結果顯示，該家族的心臟問題以心律失常為主，有惡性心律失常事件發(fā)生，多位家族成員已經(jīng)植入心臟起搏器。經(jīng)過全外顯子組測序及家系共分離驗證分析，我們確認程女士家族為目前已知最大的LMNA（核纖層蛋白）基因突變致病家系，并發(fā)現(xiàn)了LMNA基因新的致病基因突變位點——LMNA c.1489-1G>C。

LMNA基因突變與惡性心律失常相關

LMNA 基因位于1號染色體，編碼的蛋白形成細胞的核纖層，核纖層是維持基因組穩(wěn)定性和細胞電機械穩(wěn)定的關鍵結構。

既往研究已經(jīng)證實，LMNA突變會導致惡性心律失常及擴張型心肌病，多表現(xiàn)為心臟傳導系統(tǒng)異常。程女士的家族成員主要表現(xiàn)為心動過緩、房室傳導阻滯、交界性逸搏，合并室性心律失常，具有極大的心源性猝死風險。國際心血管病治療指南推薦LMNA突變患者植入ICD（植入型體內自動除顫器），以預防心血管病不良事件的發(fā)生。

基因篩查：讓病因“現(xiàn)形”

隨著基因測序技術的不斷進步，醫(yī)務人員能夠快速準確且全面地了解基因序列信息，對認識和了解心血管罕見遺傳性疾病有極大幫助。通過全外顯子組測序，結合大家系的臨床信息，我們找到了程女士家族的致病基因及突變位點，并確認該基因突變位點在漢族人群中屬首次被發(fā)現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)對家族性罕見心肌病的精準治療和防控具有重要價值。

針對性干預：擺脫“基因魔咒”

近年來，復旦大學附屬中山醫(yī)院心內科已完成300余個遺傳性心臟病家系的致病基因篩查，陽性率在80%以上，并將輔助生殖技術與遺傳性心肌病的防治相結合，阻斷致病基因的遺傳，以達到優(yōu)生優(yōu)育的目的。

考慮到程女士家族中猝死成員較多且發(fā)病率較高，我們建議攜帶致病基因、已出現(xiàn)心臟問題的家族成員應根據(jù)情況適時植入心臟起搏器，以應對可能出現(xiàn)的猝死風險;目前尚未出現(xiàn)心臟問題的致病基因攜帶者，應定期隨訪心功能和動態(tài)心電圖，以便早期干預。為了讓程女士家族后代擺脫“基因魔咒”，我們建議程女士家族中攜帶致病基因的成員進行輔助生殖干預，以阻斷致病基因遺傳給下一代。