郅重陽(yáng)，彭良群，張占東，李寧，劉洪興，花亞偉

（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院普通外科，鄭州 450008）

預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù) （prognostic nutritional index，PNI）由血清清蛋白和5倍外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)之和得到，主要用于評(píng)價(jià)胃腸術(shù)前患者營(yíng)養(yǎng)狀況及免疫功能，后逐步作為預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥及生存時(shí)間的術(shù)前指標(biāo)［1］。胃癌是我國(guó)發(fā)病率及死亡率均較高的惡性腫瘤，新輔助化療 （neoadjuvant chemotherapy，NAC）聯(lián)合根治術(shù)已成為主要的治療模式，而 NAC后獲得病理完全緩解 （pathologic complete response，pCR） 者3年生存率在95%以上，目前臨床缺乏影響pCR率的相關(guān)參數(shù)。本研究旨在討論P(yáng)NI與胃癌NAC后獲得pCR的相關(guān)性，提供一個(gè)有效且易獲取的參數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)NAC患者獲得pCR的可能性。

1 材料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)電子胃鏡檢查確診為胃癌；術(shù)前CT、MRI及其他相關(guān)檢查 （穿刺活檢、PET-CT等） 排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；未接受過(guò)其他放化療；術(shù)前2周未接受腸外營(yíng)養(yǎng)支持；術(shù)前1周行血常規(guī)及肝功檢查，計(jì)算出PNI；未合并其他慢性消耗性疾病如其他惡性腫瘤、感染、出血、穿孔、胸腹水。

1.2 資料收集

回顧性分析2012年1月至2017年3月在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行NAC且接受胃癌根治術(shù)的患者278例，其中男性207例，女性71例，中位年齡為59（52～66） 歲。

1.3 傾向評(píng)分匹配法 （propensity score matching，PSM） 過(guò)程

本研究是回顧性分析，資料未嚴(yán)格隨機(jī)化，且臨床影響PNI的變量較多，可導(dǎo)致各種混雜因素分布于不同PNI患者之間。PNI以45分為界值，分為PNI正常組及低PNI組［2］。采用PSM法對(duì)2組患者1∶1匹配，匹配成功者之間只存在PNI差異，其他協(xié)變量的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 化療方案及手術(shù)

SOX方案：第1天至第14天口服替吉奧膠囊80 mg/m2，2次/d；第1天靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2，每3周為1個(gè)周期。XELOX方案：第1天至第14天口服卡培他濱1 000 mg/m2，2次/d；第1天靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2，每3周為1個(gè)周期。根據(jù)患者化療不良反應(yīng)調(diào)整劑量。距末次化療3～5周后，按照日本胃癌協(xié)會(huì)《胃癌治療指南》 （第3版） 規(guī)定行手術(shù)治療［3］。

1.5 療效評(píng)估及pCR定義

NAC每2～3個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，臨床評(píng)效依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解 （complete remission，CR） 、部分緩解 （partial remission，PR） 、疾病穩(wěn)定 （stable disease，SD） 、疾病進(jìn)展 （progressive disease，PD）［4］。術(shù)前臨床分期及療效評(píng)價(jià)均依據(jù)CT掃描。腫瘤分期方法采用第7版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)TNM分期。pCR定義為原發(fā)灶未見(jiàn)明確癌殘留［5］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用二元logistic回歸。消除數(shù)據(jù)中混雜因素，采用PSM，匹配精度設(shè)置為0.1。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PSM前后2組患者基本臨床資料的比較

匹配前，2組患者在年齡 （χ2=8.144，P = 0.004） 、分化程度 （χ2=10.160，P = 0.006） 、T分期 （χ2=5.096，P = 0.024） 、腫瘤部位 （χ2=7.544，P = 0.023） 分布不均衡，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利用PSM對(duì)低PNI組和PNI正常組匹配，共得到220例患者，以上差異經(jīng)匹配后分布均衡 （均P > 0.05） 。見(jiàn)表1。

2.2 匹配前后影響NAC后pCR率的因素

匹配前，單因素分析提示分化程度 （χ2=9.018，P = 0.003） 、T分期 （χ2=6.811，P = 0.009） 、化療周期（χ2=4.331，P = 0.037） 、PNI （χ2=7.305，P = 0.007） 、腫瘤部位 （χ2=6.856，P = 0.032） 是影響pCR率的危險(xiǎn)因素。多因素分析提示，PNI （OR：3.026；95%CI ：1.261，7.260；P = 0.013） 、分化程度 （OR：0.470；95%CI：0.270，0.819；P = 0.008） ，腫瘤部位 （OR：0.341；95%CI：0.164，0.708；P = 0.004） 是影響pCR率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

匹配后，單因素分析提示分化程度 （χ2=3.237，P = 0.027） 、PNI （χ2=5.242，P = 0.022） 是影響pCR率的危險(xiǎn)因素。多因素分析提示，PNI （OR：2.728；95%CI：1.130，6.587，P = 0.026） 是影響pCR率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

3 討論

NAC聯(lián)合根治性手術(shù)成為進(jìn)展期胃癌的主要治療模式。全身化療可殺滅經(jīng)血道轉(zhuǎn)移的微轉(zhuǎn)移灶，減輕腫瘤負(fù)荷，減少腫瘤復(fù)發(fā)及微轉(zhuǎn)移的概率，甚至達(dá)到pCR。pCR患者3年總生存率達(dá)95%，無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)90%［6］。SOX方案及XELOX方案的疾病控制率均在90%以上，pCR率約為4%，臨床獲得pCR的病例數(shù)較少。以往文獻(xiàn)［7-8］報(bào)道，pCR率在0～26%。本研究中pCR率 （10.79%） 較既往報(bào)道同方案高，分析原因：（1） 對(duì)于術(shù)前一般情況較差者 （感染、出血、胸腹水、其他惡性腫瘤） 、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者予以排除，減少了腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移及微轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)； （2） pCR患者較少，病例選擇可能存在傾向及偏倚，且放寬了排除指證。文獻(xiàn)［9］報(bào)道腫瘤分化程度是影響輔助化療預(yù)后的危險(xiǎn)因素，可能與腫瘤對(duì)藥物敏感程度或者侵襲性有關(guān)。本研究中匹配前后單因素分析結(jié)果顯示腫瘤分化程度與pCR率有關(guān)，匹配后數(shù)據(jù)納入多因素分析，未得出陽(yáng)性結(jié)果，可能為匹配后pCR樣本量小以及本身研究的局限性，而不能單純認(rèn)為分化程度與pCR率無(wú)關(guān)，未來(lái)還需多樣本臨床研究來(lái)證實(shí)。

表1 匹配前后2組患者基本臨床資料的比較Tab.1 The baseline characteristics of patients between two groups before and after matched

文獻(xiàn)［10-11］報(bào)道低PNI的胃癌NAC患者生存時(shí)間短，術(shù)后并發(fā)癥高，是導(dǎo)致死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但未分析具體原因。本研究中，匹配前后多因素分析均得出PNI是影響胃癌NAC后pCR率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能原因：（1） 低PNI可導(dǎo)致化療藥物運(yùn)輸障礙，組織水腫可導(dǎo)致化療藥物分布異常，本研究應(yīng)用口服藥物 （替吉奧及卡培他賓） ，以氟尿嘧啶前體物質(zhì)攝入人體，在藥物酶作用下轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，低PNI導(dǎo)致細(xì)胞代謝功能差，前體物質(zhì)轉(zhuǎn)化障礙，從而減弱化療藥物作用； （2） PNI反映機(jī)體免疫功能，可能與術(shù)后全身炎癥反應(yīng)及腫瘤細(xì)胞免疫逃逸有關(guān)，而腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)也許更依賴于炎癥微環(huán)境［12-13］； （3）PNI可反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況，對(duì)NAC出現(xiàn)的不良反應(yīng)（骨髓抑制、化療相關(guān)性嘔吐等） 耐受性較高，增加依從性?；煹挠行钥赡苁荘NI影響患者預(yù)后的一個(gè)重要因素，未來(lái)需要更多臨床試驗(yàn)來(lái)分析PNI和預(yù)后的關(guān)系。

PNI由白蛋白及外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)得到，完全可用來(lái)反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況、免疫功能。CRUMLE等［14］認(rèn)為白蛋白可維持血漿膠體滲透壓、減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)、維持血管內(nèi)皮完整性以及保護(hù)各個(gè)臟器，能較為全面反映機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況。KANG等［15］認(rèn)為胃癌術(shù)后低蛋白造成吻合口水腫，出現(xiàn)吻合口漏、腹腔積液及感染等并發(fā)癥增加，導(dǎo)致免疫力下降，機(jī)體識(shí)別及殺死腫瘤細(xì)胞功能低下，進(jìn)而造成轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。有文獻(xiàn)［16］報(bào)道術(shù)前或化療前給予營(yíng)養(yǎng)支持 （腸內(nèi)或腸外） ，可減少術(shù)后并發(fā)癥或化療導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率，生存時(shí)間較對(duì)照組長(zhǎng)。

表2 匹配前影響pCR率的危險(xiǎn)因素Tab.2 The risk factor associated the pCR rate before matched

本研究是回顧性分析，利用PSM可能達(dá)到前瞻性研究數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，但對(duì)于低PNI組患者并未采取干預(yù)措施 （腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)、免疫制劑等）。提高PNI能否提高pCR率，未來(lái)還需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持；若出現(xiàn)感染、出血、穿孔、胸腹水、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，不應(yīng)采用PNI來(lái)判斷患者營(yíng)養(yǎng)狀況及化療效果。

綜上所述，大多胃癌患者存在營(yíng)養(yǎng)不良及免疫力低下，低PNI是影響NAC后獲得pCR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，術(shù)前或者化療前應(yīng)計(jì)算PNI，對(duì)于低PNI者可給予適當(dāng)干預(yù) （腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)、免疫制劑） 提高PNI，從而提高pCR率。

表3 匹配后影響pCR率的危險(xiǎn)因素Tab.3 The risk factor associated the pCR rate after matched