郭瑞，李曉航，李峰，劉青鵬，逯憲良，王博文，孟一曼，楊蕾，張佳林

（1. 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科暨器官移植科，沈陽 110001；2. 中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，遼寧省腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科，沈陽 110042）

同種異體肝移植是目前治療終末期肝病的唯一有效方法。早期移植物功能不全 （early allograft dysfunction，EAD） 是肝移植術(shù)后早期的主要并發(fā)癥之一，對移植肝的存活造成一定影響［1］。在影響預(yù)后的因素中，術(shù)中入肝血流量與全肝移植術(shù)后EAD的相關(guān)性并不十分明確。本研究對中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科2006年1月至2016年10月肝移植受體的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討術(shù)中入肝血流量與EAD的相關(guān)性，為評估肝移植術(shù)后能否發(fā)生EAD提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2006年1月至2016年10月間中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科治療的肝移植供受體的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：行同種異體肝移植術(shù)且研究資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1） 術(shù)中或術(shù)后早期因多種原因受體死亡； （2） 多臟器聯(lián)合移植； （3） 再次行肝移植；（4） 術(shù)后早期肝動脈或門靜脈血栓形成，門靜脈狹窄； （5） 研究資料不完整，無入肝血流量數(shù)據(jù)。最終共有138例受體資料納入研究。

術(shù)后EAD診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］： （1） 術(shù)后7 d內(nèi)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （alanine aminotransferase，ALT） 或天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （aspartate aminotransferase，AST） >2 000 U/L；（2） 術(shù)后第7天總膽紅素 （total bilirubin，TBIL） ≥171 μ mol/L； （3） 術(shù)后第7天國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 （international standardized ratio，INR） ≥1.6；以上3項(xiàng)中有1項(xiàng)或以上情況符合條件者即可診斷為EAD。原發(fā)性移植物功能喪失診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］：術(shù)后7 d內(nèi)因?yàn)橐浦参锕δ軉适?dǎo)致受者死亡或再次肝移植。

1.2 肝移植手術(shù)方式及免疫抑制方案

采用改良的腹腔聯(lián)合快速供肝切取法獲取供者肝臟。均采用改良背馱式肝移植術(shù)式。術(shù)中主要使用甲強(qiáng)龍 （1.0 g） 和巴利昔單抗 （20 mg） 進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療。術(shù)后均采用以他克莫司或環(huán)孢素A+霉酚酸酯或西羅莫司+激素為基礎(chǔ)的免疫抑制方案［4］。

1.3 觀察指標(biāo)

回顧性分析供體因素 （供肝脂肪肝、熱缺血時間和冷缺血時間），受體因素［年齡、體質(zhì)量指數(shù)、原發(fā)病 （良性、惡性）、手術(shù)、吸煙、病史 （慢性腎病、心臟病、肝性腦病、糖尿病、高血壓病、脂肪肝病、消化道出血?。g(shù)前Child分級、MELD評分，術(shù)前血氨、ALT、TBIL、血小板］和手術(shù)相關(guān)因素 （術(shù)中出血量、輸血量、尿量，手術(shù)時間，無肝期時間，中心靜脈壓，肝動脈主干和門靜脈血流量的平均值、最小值和最大值）。使用超聲血流儀在關(guān)腹前對重建的肝動脈主干和門靜脈進(jìn)行血流量測定，記錄其平均值、最小值與最大值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。對有顯著性差異 （P < 0.05） 的單因素指標(biāo)進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素回歸分析。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

138例受體中術(shù)后發(fā)生EAD20例 （EAD組），未發(fā)生EAD118例 （非EAD組），EAD發(fā)生率14.49%。138例受體中未發(fā)生移植物功能喪失。

2.1 EAD組與非EAD組術(shù)中入肝血流量比較

結(jié)果顯示，2組術(shù)中門靜脈最大血流量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P < 0.05），其他入肝血流量指標(biāo)2組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （均P > 0.05），見表1。

2.2 肝移植術(shù)后發(fā)生EAD的單因素分析

表1 EAD組與非EAD組術(shù)中入肝血流量比較 （mL/min）Tab.1 Intraoperative liver blood flow rates in the EAD group and non-EAD group （mL/min）

對術(shù)后EAD的危險因素分析結(jié)果顯示，2組間受體原發(fā)疾病 （良性或惡性），肝性腦病病史 （是或否），術(shù)前Child分級、MELD評分、PLT水平、TBIL水平，術(shù)中的輸血量 （門靜脈最大血流量1 600 mL/min作為臨界值） 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P < 0.05）。見表2。

2.3 肝移植術(shù)后發(fā)生EAD多因素分析

將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示，術(shù)中門靜脈最大血流量（<1 600 mL/min） 是受體術(shù)后發(fā)生EAD的獨(dú)立危險因素 （OR=9.122，P = 0.001），見表3。

3 討論

EAD是肝移植術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，許多影響EAD的因素已有相關(guān)報道［5-11］。本研究結(jié)果顯示，EAD組與非EAD組術(shù)中門靜脈最大血流量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P < 0.05），多因素logistic回歸分析中表明，術(shù)中門靜脈最大血流量 （<1 600 mL/min） 為肝移植術(shù)后EAD的獨(dú)立危險因素。

表2 術(shù)后EAD危險因素的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of risk factors for EAD after liver transplantation

肝移植術(shù)后發(fā)生EAD可能與術(shù)中通血后門靜脈血流低灌注有關(guān)。研究［5］表明，門靜脈低灌注的發(fā)生可能與靜脈側(cè)支循環(huán)的建立有關(guān)。SAINZ-BARRIGA等［6］研究表明，在活體肝移植中，門靜脈血流速度 （100 g肝組織） 低于180 mL/min將降低術(shù)后生存率，這可能與門靜脈沒有得到充足的灌注有關(guān)。另外，較低的門靜脈血流量可能與門靜脈吻合口狹窄和門靜脈血栓形成之間存在一定的關(guān)系，進(jìn)而影響肝臟功能。另外，移植術(shù)后EAD也與門靜脈過度灌注有關(guān)，尤其是在活體肝移植中。CHAN等［5］研究表明活體肝移植術(shù)中門靜脈血流量在通血后顯著增加。通血后門靜脈血流量增加的幅度越大，術(shù)后TBIL水平升高幅度越高，持續(xù)時間越長，肝功能恢復(fù)延遲［7］。

PRATSCHKE等［8］研究表明術(shù)中肝動脈血流量低于100 mL/min是造成肝移植術(shù)后原發(fā)性移植物功能喪失的危險因素。血流量降低可能與血管狹窄和手術(shù)相關(guān)因素有關(guān)。本研究中，2組術(shù)中肝動脈血流量的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P > 0.05），術(shù)中肝動脈血流量是否可以預(yù)測術(shù)后移植物存活還需要進(jìn)一步的研究。移植前受體較低的血小板水平是術(shù)后EAD的影響因素［9-11］。本研究中EAD組術(shù)前血小板水平明顯低于非EAD組。雖然移植術(shù)后血小板下降的具體機(jī)制仍未明確，但許多導(dǎo)致血小板減少的因素已經(jīng)得到證實(shí)，包括受體術(shù)前血小板低水平［12］、術(shù)中血小板大量消耗等。有動物實(shí)驗(yàn)［13］證明，小鼠肝切除術(shù)后通過門靜脈灌注血小板可以刺激肝臟再生。MARUYAMA等［14］研究證明，灌注血小板可以改善慢性肝病和肝硬化患者的肝臟功能。因此可以推測，較低的血小板水平可能會引起肝臟功能不全，從而造成EAD發(fā)生。

表3 肝移植術(shù)后EAD發(fā)生的logistic多因素回歸分析Tab.3 Logistic multivariate analysis of risk factors for EAD after liver transplantation

術(shù)前較高的MELD評分是術(shù)后EAD的危險因素［2，15］，術(shù)前較高TBIL導(dǎo)致的MELD評分增高可能會使術(shù)后TBIL高水平持續(xù)到術(shù)后第7天。術(shù)前較高的血肌酐水平也會使術(shù)后第7天TBIL保持在較高的水平［14］。本研究術(shù)前TBIL水平較高，是EAD發(fā)生的危險因素，與以往研究結(jié)果［16］一致。

術(shù)前受體發(fā)生肝性腦病是移植術(shù)后發(fā)生EAD的潛在危險因素。終末期肝病合并肝性腦病常提示患者存在嚴(yán)重的肝功能衰竭，造成多個系統(tǒng)的損害［17］，常常提示預(yù)后不良。多系統(tǒng)的損害最終可能會對移植肝產(chǎn)生不良影響，從而造成肝臟功能損害。有研究［18］表明供體的體質(zhì)量指數(shù)是移植術(shù)后發(fā)生EAD的危險因素。較高的體質(zhì)量指數(shù)可能會導(dǎo)致移植物的脂肪變性，進(jìn)而影響術(shù)后EAD的發(fā)生，給術(shù)后生存率和死亡率帶來較高的風(fēng)險［19］；并且更易發(fā)生代謝綜合征，引起動脈硬化和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損害［20］，可能會對移植后移植物的功能造成影響。本研究2組體質(zhì)量指數(shù)比較不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這一結(jié)論還有待進(jìn)一步研究證明。

目前對于脂肪肝供肝肝移植尚沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)。HALON等［21］研究認(rèn)為，重度脂肪肝供肝會使術(shù)后移植物無功能比例大大增加，不宜作為供肝。而中度脂肪肝供肝爭議較大，脂肪肝供肝對熱缺血時間、冷缺血時間及缺血再灌注損傷更敏感，耐受度更低［22］。并且脂肪肝肝細(xì)胞再生能力較正常肝細(xì)胞差［23］，因此，脂肪肝供肝移植后容易發(fā)生EAD或移植物功能喪失。本研究納入的供肝均為非重度脂肪肝，2組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。供體ALT>80 U/L是影響肝移植術(shù)后發(fā)生EAD的危險因素［24］。有研究［25］供體ALT超出正常值上限4倍時器官將被丟棄使用。過高的ALT水平反映肝臟缺氧、低灌注等損傷，甚至引起肝細(xì)胞壞死，從而導(dǎo)致EAD發(fā)生。另有研究［18，26］報道供肝冷缺血時間也是影響肝移植術(shù)后EAD的危險因素。肝臟的缺血再灌注損傷被認(rèn)為是肝移植術(shù)后發(fā)生EAD的主要機(jī)制之一，且與冷缺血時間具有一定的關(guān)系。EAD發(fā)生與較長冷缺血時間有關(guān)，盡可能縮短冷缺血時間可減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生［27-28］。

綜上所述，本研究認(rèn)為肝移植術(shù)中門靜脈最大血流量 （<1 600 mL/min） 是肝移植術(shù)后EAD的獨(dú)立危險因素，可以作為評估移植術(shù)后EAD的參考指標(biāo)。本研究為臨床預(yù)測EAD提供了依據(jù)，進(jìn)而為改善肝移植患者的預(yù)后提供參考。