耿楊楊 劉妮龍 朱曉斐 湯寅 趙憲芝 張火俊

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院放療科，上海 200433

外科手術(shù)雖然被認(rèn)為是胰腺癌唯一根治性的治療方式，但超過(guò)80%的患者初診時(shí)已為晚期不可切除。放射治療因其可降低局部復(fù)發(fā)率以及具有潛在的根治作用而被用于胰腺癌的治療。立體定向體部放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)相較于常規(guī)放療具有治療精確度高、靶區(qū)外劑量跌落快、療程短的優(yōu)勢(shì)，在大幅度提高腫瘤照射劑量的同時(shí)，又可以盡可能降低周?chē)＝M織受照劑量[1]。本研究旨在探討SBRT治療早期可切除胰腺癌的療效與安全性。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2012年1月至2016年12月間上海長(zhǎng)海醫(yī)院行SBRT治療的103例早期胰腺癌患者的臨床資料，其中男性65例，女性38例，年齡32～88歲，中位年齡67歲。TNM分期為T(mén)1-2N0M0。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)活檢及影像學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為早期胰腺癌；(2)因基礎(chǔ)疾病、一般情況較差、患者或家屬拒絕手術(shù)等首選放化療者；(3)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評(píng)分≤2分；(4)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3.5×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L ，血紅蛋白≥100 g/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L ，且肝腎功能指標(biāo)在正常范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有上腹部放射治療病史者；(2)合并其他腫瘤包括壺腹癌、膽管癌、十二指腸腫瘤等；(3)存在放化療禁忌證；(4)同時(shí)進(jìn)行其他治療。

103例患者中接受聯(lián)合放化療者68例，單獨(dú)放療者35例。記錄患者的體重變化、腫瘤部位、腫瘤臨床分期、腫瘤最大徑、Charlson年齡并發(fā)癥指數(shù)(Charlson age-comorbidity index，CACI)[2]、全身炎癥反應(yīng)指數(shù)(systemic inflammation response index，SIRI)[3]、營(yíng)養(yǎng)預(yù)后指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)[4-5]、SBRT前后CA19-9水平(治療前CA19-9≥74 U/ml且治療后下降程度≥50%為高水平應(yīng)答組，治療前CA19-9≥74 U/ml但治療后下降程度<50%為高水平無(wú)應(yīng)答組，治療前CA19-9<74 U/ml為低水平應(yīng)答組)[6-7]、中位等效生物劑量(biological effective dose，BED10)。

二、治療方法

放射治療采用G4射波刀立體定向放射治療系統(tǒng)。 大體腫瘤體積(gross tumor volume,GTV)包含病灶周?chē)赡艽嬖诘膩喤R床病灶，計(jì)劃治療體積(planning tumor volume，PTV)為GTV外放2～5 mm，但若腫瘤緊鄰胃腸道，即間隙<3 mm時(shí)，GTV可不進(jìn)行外放。至少90% PTV需被處方劑量線包繞。治療參數(shù)：中位處方劑量37(24.4～46.8 )Gy，中位單次處方劑量7.2(3.7～9.2 )Gy，中位照射次數(shù)5(4～8)次，BED1061.9(39.3～88.3)Gy。

化學(xué)藥物治療采用以吉西他濱為基礎(chǔ)，聯(lián)合藥物包括奧莎利鉑、替吉奧(S-1)或S-1及尼妥珠單抗。

三、隨訪與評(píng)價(jià)

治療后每3個(gè)月隨訪1次，復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT、MR或PET-CT來(lái)評(píng)估腫瘤的治療反應(yīng)?？偵嫫诙x為患者開(kāi)始接受放療至死亡或隨訪截止時(shí)間。無(wú)疾病進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)定義為患者開(kāi)始接受放療至第一次出現(xiàn)復(fù)發(fā)或任何原因引起死亡的時(shí)間。急性放療不良反應(yīng)根據(jù)腫瘤放射治療組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)急性放射病評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，晚期放療不良反應(yīng)根據(jù)RTOG和歐洲癌癥治療研究組織(European Organization for Research on the Treatment of Cancer，EORTC)制定的晚期放射反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。利用Kaplan-Meier法計(jì)算總生存期和PFS，以M(95%CI)表示，計(jì)數(shù)資料采用Chi-square檢驗(yàn)或Fisher準(zhǔn)切概率法。單因素生存分析由log-rank檢驗(yàn)完成，將單因素生存分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Cox回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、影響患者總生存期及PFS的單因素及多因素分析

截止隨訪日期，103例患者中32例(31.1%)生存，71例(68.9%)死亡。103例患者的中位生存期為17.7(16.1～19.3)個(gè)月，中位PFS為13.0(10.7～15.3)個(gè)月，1年和2年生存率分別為86.3%和24.6%。單因素分析結(jié)果顯示，聯(lián)合化療、BED10及治療后CA19-9下降程度是影響患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表1)。多因素回歸分析結(jié)果顯示，聯(lián)合化療、BED10≥60 Gy及治療后CA19-9下降>50%的患者有生存獲益(表2)。

97例(94.2%)患者最終出現(xiàn)疾病進(jìn)展，僅6例(5.8%)患者在末次隨訪時(shí)未發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。1年和2年P(guān)FS生存率分別為54.5%和6.3%。單因素分析結(jié)果顯示，聯(lián)合化療、BED10≥60 Gy及放療后CA19-9下降>50%是影響PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表1)。多因素回歸分析結(jié)果提示，聯(lián)合化療、BED10≥60 Gy及治療后CA19-9下降>50%與較長(zhǎng)的PFS明顯相關(guān)(表2)。

表1 影響早期胰腺癌患者總生存期及PFS的單因素分析

表2 影響早期胰腺癌患者總生存期及PFS的多因素分析

二、放療不良反應(yīng)

除1例患者在接受BED10為39.284 Gy放療時(shí)出現(xiàn)不能忍受的腹痛而終止放療，其余患者均完成治療計(jì)劃。16例患者出現(xiàn)1～2級(jí)腹痛，無(wú)3級(jí)以上急性反應(yīng)及晚期放療不良反應(yīng)發(fā)生。

討 論

目前對(duì)于早期可切除但臨床無(wú)法接受手術(shù)治療的胰腺癌患者尚無(wú)統(tǒng)一的治療規(guī)范，放療聯(lián)合化療可能是這些患者首選的治療方法。SBRT較常規(guī)放療具有定位更精準(zhǔn)、病灶局部劑量更高、對(duì)周?chē)K器輻射損傷更小等優(yōu)勢(shì)，被越來(lái)越多地運(yùn)用于胰腺癌的治療中[8]。

目前SBRT治療胰腺癌的報(bào)道大多針對(duì)局部晚期或晚期胰腺癌，對(duì)于SBRT治療早期胰腺癌的效果及安全性的研究較少。許多前瞻性研究對(duì)手術(shù)聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療早期胰腺癌的療效進(jìn)行了比較分析。單純手術(shù)治療患者中位總生存期為11～20.2個(gè)月，輔助治療組中位生存期為12.5～29.8個(gè)月，新輔助治療組為9.9～19.4個(gè)月。單純手術(shù)患者的中位PFS為5～10.2個(gè)月，新輔助或輔助治療組中位PFS為8.6～15.2個(gè)月[9-13]。術(shù)前新輔助質(zhì)子放療聯(lián)合卡培他濱化療的早期胰腺癌患者，術(shù)后中位生存期和PFS分別為17個(gè)月和10個(gè)月[14]。本研究結(jié)果顯示，103例T1-2N0M0期SBRT治療患者中位生存期和PFS分別為17.7個(gè)月和13.0個(gè)月，聯(lián)合化療組分別為22.4個(gè)月和15.9個(gè)月。將手術(shù)聯(lián)合或不聯(lián)合化療與本研究結(jié)果進(jìn)行比較，可以發(fā)現(xiàn)SBRT聯(lián)合化療治療早期胰腺癌的療效可能不劣于手術(shù)聯(lián)合化療的效果。因此對(duì)于無(wú)法接受手術(shù)或者拒絕手術(shù)治療的患者，SBRT可以控制局部病灶，延緩疾病進(jìn)展并改善生存質(zhì)量，使患者獲得生存受益。

本研究發(fā)現(xiàn)接受BED10≥60 Gy的患者明顯具有更長(zhǎng)的生存期和PFS，Krishnan等[15]也曾報(bào)道接受BED10>70 Gy的患者具有較優(yōu)的生存期。本課題組之前在局部晚期且高齡的患者群體中未發(fā)現(xiàn)相似趨勢(shì)[16]，可能的原因是大部分局部晚期高齡患者的放療的目的為姑息或高姑息性放療，所以放療劑量低于本研究中的劑量。因此，較高的放療劑量可能是SBRT聯(lián)合化療的療效不劣于手術(shù)聯(lián)合化療療效的原因。

CA19-9是目前最多應(yīng)用于胰腺癌診斷與治療后隨訪的腫瘤標(biāo)記物。先前研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前CA19-9<37 U/ml患者的術(shù)后中位生存期(32～36個(gè)月)長(zhǎng)于>37 U/ml的患者(12～15個(gè)月)[17]。同樣有相似結(jié)果提示CA19-9<200 U/ml的胰腺癌患者接受術(shù)前新輔助治療的效果更顯著[10]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)CA19-9水平還可以預(yù)測(cè)患者治療后的復(fù)發(fā)情況，即輔助治療后CA19-9仍升高的患者PFS明顯短于輔助治療后CA19-9水平正常者(10.4個(gè)月和29.6個(gè)月)[18]。本研究結(jié)果顯示，SBRT治療后CA19-9下降明顯與較優(yōu)的生存期和PFS相關(guān)，而治療前CA19-9水平對(duì)預(yù)后無(wú)明顯預(yù)測(cè)作用。因此，CA19-9變化水平對(duì)預(yù)測(cè)放療患者的預(yù)后可能更具有臨床意義。

CACI常用來(lái)預(yù)測(cè)患者術(shù)后死亡率，被廣泛應(yīng)用于肝癌、肺癌及胃腸道腫瘤等。Asano等[19]報(bào)道將CACI用于預(yù)測(cè)胰腺癌患者術(shù)后的預(yù)后情況，研究表明CACI<4分的患者生存期明顯長(zhǎng)于CACI≥4分的患者。SIRI與PNI也可能與胰腺癌患者的預(yù)后相關(guān)[3-5]。本研究結(jié)果表明，單因素生存分析均未發(fā)現(xiàn)上述差異，上述指標(biāo)是否可以評(píng)估放療患者的預(yù)后，還有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

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