徐正榮 弓毅 楊佳麗 王槐志 別平

陸軍軍醫(yī)大學(第三軍醫(yī)大學)第一附屬醫(yī)院全軍肝膽外科研究所 中國人民解放軍西南肝膽外科醫(yī)院，重慶 400038

胰管結(jié)石是慢性胰腺炎(CP)的一種繼發(fā)性病變或典型表現(xiàn)[1-3]，約50% CP患者合并胰管結(jié)石[4]，90% CP患者病程進展中出現(xiàn)胰腺鈣化[5]。胰管結(jié)石被認為是診斷CP最可靠的標準之一[6]。CP合并胰管結(jié)石的治療目的是緩解疼痛、控制并發(fā)癥、延緩胰腺功能的喪失和改善患者生存質(zhì)量，其中緩解疼痛和控制并發(fā)癥為主要目的。近年來越來越多指南及文獻報道推薦采用體外震波碎石、逆行膽胰管造影取石或鏡下碎石作為胰管結(jié)石的首選治療方案[7-14]，但也有研究顯示，外科手術治療胰管結(jié)石更具優(yōu)勢[15]。本研究通過回顧性分析行外科手術治療的CP合并胰管結(jié)石患者的臨床資料，總結(jié)不同類型的外科手術治療胰管結(jié)石的療效。

資料與方法

一、一般資料與分組

回顧性分析2008年1月至2017年6月間陸軍軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院肝膽外科行手術治療的296例CP合并胰管結(jié)石患者的臨床資料，按CP診治指南[16]中的手術方式分為胰腺切除組(切除組)162例、胰管引流組(引流組)104例和胰腺切除+胰管引流聯(lián)合手術組(聯(lián)合組)30例。納入標準：(1)術前影像學檢查和手術診斷胰管結(jié)石成立，可合并CP其他并發(fā)癥；(2)符合胰管結(jié)石手術治療指征，無手術禁忌證；(3)可包括因病情特殊而擴大聯(lián)合肝臟、脾臟等鄰近臟器切除以及術中診斷癌變后行淋巴結(jié)清掃。排除標準：(1)術前病理確診手術切除區(qū)域內(nèi)組織癌變；(2)術中補充診斷惡性腫瘤后改行姑息手術或僅活檢術。220例患者行術后病理檢查，確診為胰管結(jié)石合并癌前病變26例(PanINs 23例，MCNs 2例，IPMN 1例)，結(jié)石附近合并惡性腫瘤11例(胰腺癌6例，壺腹周圍癌5例)，其余183例均以慢性炎癥改變?yōu)橹鳌?/p>

二、治療方法

296例患者根據(jù)病情需要行胰腺(部分或全部)切除術、胰管引流術或二者相聯(lián)合的手術方式。切除組包括胰十二指腸切除術(PD)72例、保留幽門的胰十二指腸切除術(PPPD)68例、保留十二指腸的全胰頭切除術(DPPHTR)11例、胰體尾部切除術10例以及全胰十二指腸切除術1例；引流組包括胰管切開取石+胰管-空腸側(cè)側(cè)吻合術(Partington術)104例；聯(lián)合組包括保留十二指腸的胰頭切除術(Beger術)14例、Frey術14例以及胰體尾部切除聯(lián)合Partington術2例。

三、觀察指標

1．臨床特征指標：主要包括CP病程、影像學特征(結(jié)石大小、結(jié)石類型、胰腺是否萎縮、胰頭是否腫大、膽總管是否擴張或受壓、是否合并其他并發(fā)癥)、CP分期、術前實驗室檢查、術前體重、胰腺內(nèi)外分泌功能不全表現(xiàn)(ⅢC型糖尿病[1]、脂肪瀉等)。結(jié)石類型分為Ⅰ型(胰頭部胰管結(jié)石為主型)、Ⅱ型(體尾部胰管結(jié)石為主型)、Ⅲ型(結(jié)石位于頭部和體尾部，甚至充滿整個主或副胰管)、Ⅳ型(廣泛分支胰管結(jié)石為主型或廣泛密集的胰腺鈣化)。以結(jié)石長徑和橫徑的均值代表結(jié)石直徑，以直徑四分位數(shù)(P25=7.0 mm，P75=13.0 mm)為界限分為大結(jié)石(直徑≥13.0 mm)、中等結(jié)石(7.0 mm≤直徑<13.0 mm)和小結(jié)石(直徑<7.0 mm)。胰腺明顯萎縮的標準依據(jù)影像學測量其胰腺實質(zhì)前后徑，取測量值的上四分位數(shù)(P75=7 mm)為臨界值，即胰腺實質(zhì)厚度<7 mm時定義為胰腺明顯萎縮。CP病程依據(jù)患者住院病歷中反復腹痛的月數(shù)。CP分期和并發(fā)癥參照CP診治指南(2014版)標準[10]。

2．療效和預后指標：(1)近期療效指標包括手術時間、術中出血量、術后住院時間、術后殘留結(jié)石發(fā)生率、術后并發(fā)癥發(fā)生率、并發(fā)癥再手術、并發(fā)癥相關死亡、術后疼痛緩解率；術后殘留結(jié)石定義為術后2個月內(nèi)通過影像學檢查或初次手術中證實存在主或副胰管結(jié)石殘留，不包括分支胰管的微小結(jié)石和鈣化；術后疼痛緩解指出院時患者無CP或胰管結(jié)石所引起的腹痛癥狀。(2)遠期療效指標包括術后疼痛復發(fā)率、結(jié)石復發(fā)再手術率、術后胰腺內(nèi)外分泌功能狀況、術后體重恢復和生活質(zhì)量，術后無疼痛復發(fā)的生存期和生存率。術后疼痛復發(fā)指出院后再次出現(xiàn)CP腹痛癥狀，術后無疼痛復發(fā)即術后疼痛長期緩解。生活質(zhì)量采用QOL訪談法從精神狀態(tài)、工作和生活能力恢復3方面對患者進行隨訪并予以良好、一般或差的分級評價。隨訪中所指的術后長期吸煙或飲酒分別指患者完全恢復正常飲食后存在連續(xù)3個月以上、平均每天吸煙至少1支或平均每周飲酒至少1次。

四、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、不同手術方式的3組患者一般臨床特征比較

3組患者中，男性占比以切除組最高，胰腺外分泌功能不全發(fā)生率以引流組最高，3組間差異均有統(tǒng)計學意義，而3組間年齡、體重指數(shù)、CP病程月數(shù)、CP分期、術前血生化指標、體重減輕程度和胰腺內(nèi)分泌功能不全發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

二、不同手術方式的3組患者影像學特征比較

296例患者中，切除組和聯(lián)合組均以Ⅰ型胰管結(jié)石為主(80.2%、70.0%)，引流組則以Ⅲ型胰管結(jié)石為主(46.2%)。切除組中等結(jié)石較多(51.8%)，大結(jié)石較少(19.7%)，而引流組中等及大結(jié)石較多(80.8%)，3組間結(jié)石類型及大小的差異均有統(tǒng)計學意義。胰腺明顯萎縮者以引流組最多(51.0%)，胰頭腫大、膽總管擴張或受壓、合并胰腺及周圍臟器其他并發(fā)癥者均以切除組最多，差異均有統(tǒng)計學意義(表2)。

三、近期療效分析

296例患者中除11例自動出院外，其余285例出院時評估其手術后疼痛緩解率為99.3%，3組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與其余2組比較，引流組的手術時間更短、術中出血量更少、術后住院時間更短及術后總的并發(fā)癥發(fā)生率更低，但術后殘留結(jié)石發(fā)生率最高，差異均有統(tǒng)計學意義(表3)。與聯(lián)合組比較，切除組的手術時間長，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-3.021，P=0.003)，而術中出血量(Z=-1.820，P=0.069)、術后住院時間(Z=-0.341，P=0.733)及術后總的并發(fā)癥發(fā)生率(χ2=0.153，P=0.696)的差異均無統(tǒng)計學意義(表3)。在并發(fā)癥種類方面，引流組的腹腔感染發(fā)生率最低，聯(lián)合組的胰瘺發(fā)生率最高，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)；而3組間消化道功能障礙、腹腔出血、器官功能衰竭、膽瘺等發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義(表3)。

表1296例CP合并胰管結(jié)石患者臨床特征比較(例)

臨床特征切除組(162例)引流組(104例)聯(lián)合組(30例)χ2值P值男/女132/3067/3720/1010.5060.005年齡(歲)0.7050.703 <3735297 37～53885116 >5339247體重指數(shù)(kg/m2)0.8100.667 <18.531176 18.5～24.01117923 >24.02081CP病程(月)0.6240.732 <6543412 6～2430195 25～6038247 >6040276CP分期5.8970.052 早期340 進展期493617 并發(fā)癥期54268 終末期56385腫瘤標志物升高a44(143)18(82)4(20)2.5920.274 白細胞或中性粒細胞 升高242595.7140.057血淀粉酶升高452192.3100.315 谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn) 氨酶≥80 IU/L331831.9190.383 總膽紅素≥34 mmol/L21722.8180.244血清白蛋白≤35 g/L141331.1190.581術前體重減輕≥5 kg251931.0880.564胰腺內(nèi)分泌功能不全553345.0550.080 胰腺外分泌功能不全71629.5170.007

注：a指CA19-9、CA125和CEA 3項中任1項升高，括弧內(nèi)數(shù)字為檢測的總例數(shù)

表2 296例CP合并胰管結(jié)石患者影像學特征比較

注：a并發(fā)癥包括胰腺囊腫，壓迫十二指腸、門靜脈或脾靜脈及胰源性門脈高壓癥，疑似癌腫病灶等

四、遠期療效分析

隨訪至2017年12月1日，失訪55例，隨訪241例(81.4%)，其中存活213例，死亡28例。死亡原因為手術并發(fā)癥相關死亡7例，因患其他部位腫瘤、意外猝死等原因死亡8例，胰管結(jié)石并發(fā)癌變死亡13例，其中手術確診癌變的死亡9例，術后遲發(fā)性癌變的死亡4例，該4例中引流組2例、聯(lián)合組1例、切除組1例(合并胰腺黏液性囊腺瘤)。

存活的213例患者中1例并發(fā)十二指腸乳頭癌肝轉(zhuǎn)移，故對其余212例存活且無并發(fā)癌變的胰管結(jié)石患者進行預后分析。212例的中位隨訪時間為28個月(1～115個月)，隨訪60個月以上者占22.6%。3組間術后疼痛復發(fā)率、胰管結(jié)石復發(fā)再手術率、術后胰腺功能恢復、體重增加及生活質(zhì)量情況的差異均無統(tǒng)計學意義(表4)。

五、影響胰管結(jié)石術后無疼痛復發(fā)生存期的因素分析

212例患者術后1、3、5年的無疼痛復發(fā)生存率分別為89.0%、79.2%和68.9%(圖1)。CP病程≥5年、術后長期飲酒是影響術后無疼痛復發(fā)生存期的危險因素，但手術方式不影響無疼痛復發(fā)的生存期(表5)。

logistic多因素分析結(jié)果顯示CP病程≥5年(HR=2.113，95%CI1.160～3.848，P=0.014)、術后長期飲酒(HR=1.971，95%CI1.073～3.620，P=0.029)均是影響胰管結(jié)石術后無疼痛復發(fā)生存期的獨立危險因素。

討 論

盡管目前胰管結(jié)石可采取體外震波碎石或內(nèi)鏡等微創(chuàng)的治療方法，但手術仍然是治療胰管結(jié)石的重要手段，尤其對于主胰管狹窄、合并胰腺及周圍臟器并發(fā)癥、可疑癌變以及其他治療手段失敗的胰管結(jié)石患者，因此外科治療CP合并胰管結(jié)石應該注重手術策略的個體化[17-18]。CP的手術治療分為減壓引流術、胰腺部分切除術、全胰切除術[19-24]。2017年CP國際共識指南工作組制定的CP疼痛指南[7]中推薦，外科手術治療可根據(jù)胰腺形態(tài)學改變和既往疼痛處理情況，選擇行胰腺(部分)切除術、胰管減壓引流術或二者相聯(lián)合的手術方式來緩解疼痛。外科手術治療遠期療效存在變數(shù)，但有報道治療成功率可高達80%，而全胰切除術作為治療CP的新興術式具有一定前景但還需更多的臨床研究證實。此外，日本的一項研究發(fā)現(xiàn)，接受手術治療的CP患者胰腺癌發(fā)生率顯著降低[25]。筆者[26]同期對胰管結(jié)石周圍并發(fā)惡性腫瘤患者與無癌變的胰管結(jié)石患者進行回顧性病例對照研究，結(jié)果顯示腫瘤標志物CA19-9、CA125或CEA中至少一項升高、胰腺實質(zhì)明顯萎縮和膽總管擴張或受壓可能是胰管結(jié)石并發(fā)癌變的高危信號，具備這些臨床特征的胰管結(jié)石患者更建議早期手術干預。

表3 296例CP合并胰管結(jié)石患者術后近期療效指標比較

注：a術后疼痛緩解率因11例自動出院，以總數(shù)285例計算

表4存活且無癌變的212例CP合并胰管結(jié)石患者術后遠期療效指標比較(例)

預后指標切除組(127例)引流組(66例)聯(lián)合組(19例)χ2值P值術后疼痛復發(fā)261740.7700.694術后結(jié)石復發(fā)再手術2425.3290.061術后胰腺內(nèi)分泌功能0.1540.926 改善1062 穩(wěn)定1045114 下降1393術后胰腺外分泌功能0.1110.946 改善1782 穩(wěn)定1075617 下降320術后體重情況0.1560.925 增加924613 穩(wěn)定26165 下降941術后生活質(zhì)量1.6580.437 良好1065618 一般1771 差430

圖1 胰管結(jié)石術后無疼痛復發(fā)患者的生存曲線

臨床因素例數(shù)生存期[月,均數(shù)(范圍)]χ2值P值性別0.0170.897 男16585.2(77.1～93.4) 女4767.8(58.3～77.3)年齡(歲)0.2870.866 <375285.9(73.5～98.4) 37～5311681.9(71.5～92.3) >534486.0(72.3～99.6)體重指數(shù)(kg/m2)0.6380.727 <18.53680.4(61.9～98.8) 18.5～24.015286.4(78.3～94.6) >24.02456.5(43.8～69.2)CP病程(年)9.7390.002 <515488.8(81.4～96.2) ≥55868.1(52.4～83.9)CP分期3.2190.359 早期631.0(20.2～41.8) 進展期7486.3(75.8～96.7) 并發(fā)癥期6580.4(67.2～93.5) 終末期6784.3(72.5～96.2)胰腺內(nèi)分泌功能不全0.0280.867 否14784.3(75.6～93.1) 是6584.3(72.4～96.1)結(jié)石分型3.0300.387 Ⅰ型14788.6(80.2～97.0) Ⅱ型970.2(41.2～99.3) Ⅲ型4877.3(61.5～93.1) Ⅳ型848.7(27.5～70.0)胰腺明顯萎縮0.2530.615 否13484.5(75.3～93.6) 是7883.1(71.8～94.5)手術方式0.3200.852 切除術12783.3(74.0～92.7) 引流術6682.7(70.0～95.4) 聯(lián)合術1985.6(67.2～104.0)術后長期吸煙1.7600.185 否14679.2(70.6～87.9) 是6691.0(79.2～102.8)術后長期飲酒8.4810.004 否17387.3(79.9～94.8) 是3967.7(52.1～83.2)

本研究3組手術病例的臨床特征各具特點，手術策略主要根據(jù)其特征的不同而采取個體化原則。首先，手術方式的選擇與結(jié)石的分布類型有關，65.7%(130/198)的Ⅰ型胰管結(jié)石患者行胰腺切除術，64.9%(48/74)的Ⅲ型患者行胰管引流術；Ⅱ型和Ⅳ型患者主要采取胰腺切除術或胰管引流術。其次，手術方式的選擇還與結(jié)石大小有關，一般情況下主胰管結(jié)石越大，胰管梗阻擴張越明顯，更便于行胰管引流術。另外，術式的選擇還與胰腺及周圍臟器形態(tài)改變有關，合并胰頭腫大、膽總管擴張或受壓以及合并胰腺及周圍臟器并發(fā)癥時往往采取切除術。此外，胰管結(jié)石是否合并癌變及癌前病變也是手術決策的重要依據(jù)，合并癌變或癌前病變者均應首選胰腺切除術。胰腺明顯萎縮者過去常采取胰管引流術，但胰腺明顯萎縮可能是胰管結(jié)石并發(fā)癌變的高危信號，需綜合其他臨床因素進行癌變評估后再謹慎選擇行胰管引流術。從過去10年術式選擇中，筆者的經(jīng)驗是Ⅰ型胰管結(jié)石以采取胰腺切除術為主，尤其對合并胰頭腫大或合并胰腺及周圍臟器并發(fā)癥者更適合采取切除術；Ⅲ型胰管結(jié)石且結(jié)石相對較大、胰管明顯擴張者往往采取胰管引流術式，若合并胰腺明顯萎縮者、且出現(xiàn)腫瘤標志物升高或合并膽總管受壓或擴張等危險信號時，更建議行胰腺組織部分切除術或聯(lián)合術式，并對胰頭組織進行快速冷凍病理檢查，術中盡量取盡主胰管結(jié)石，從而避免因行引流術而可能漏診癌變。Ⅱ、Ⅳ型胰管結(jié)石則靈活選擇胰腺切除術或胰管引流術。

在外科療效方面，兩項RCT研究[27-28]對內(nèi)鏡與手術治療以控制CP疼痛的療效進行了對比，結(jié)果顯示手術治療的疼痛緩解更加有效持久、治療成功率更高、手術(或內(nèi)鏡)取石的次數(shù)更少、生活質(zhì)量更高。手術并不增加住院期間并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，在胰腺功能保護方面與內(nèi)鏡治療無明顯差異，且無梗阻復發(fā)。相反有大約一半(47%)的首選內(nèi)鏡治療的患者后續(xù)治療被迫轉(zhuǎn)為外科手術治療，療效降低[15]。動物實驗研究[25]證實，胰管梗阻的外科引流顯著改善了CP組織學分級和外分泌功能；臨床研究證實，胰膽管引流術延遲了功能性損傷，阻止了胰腺炎的進展，表明通過外科引流或切除炎癥胰腺組織不但緩解胰腺炎癥，且可以預防胰腺損傷，進而減緩胰腺癌的進展。本研究顯示，外科治療胰管結(jié)石及緩解疼痛方面安全有效，總體術后疼痛緩解明顯，長期隨訪后發(fā)現(xiàn)疼痛復發(fā)的患者大都也可采取非手術治療緩解癥狀，再手術率低。胰腺切除術、胰管引流術和聯(lián)合手術之間相比，疼痛緩解率、遠期療效和預后基本一致；胰腺切除術的優(yōu)勢更多體現(xiàn)在能夠切除部分胰腺組織，解除胰管狹窄，既可緩解疼痛，又能早期預防胰頭部位反復炎癥刺激后癌變的發(fā)生。胰管引流術相對簡單，近期療效方面優(yōu)勢明顯，但殘留結(jié)石發(fā)生率較高，理論上發(fā)生二次手術和術后疼痛復發(fā)的概率相對更大，也提示在選擇行胰管引流術時盡可能做到取盡主胰管結(jié)石，必要時術中在超聲引導下取石。聯(lián)合手術的優(yōu)勢在于既能切除胰頭相對炎癥嚴重的胰腺組織，同時又便于取凈胰體尾部的結(jié)石，對于合并胰頭部主胰管狹窄或其他形態(tài)改變的Ⅲ型胰管結(jié)石尤其適用，且術后生存質(zhì)量明顯提高。本研究結(jié)果顯示，術前CP病程≥5年、術后長期飲酒是影響胰管結(jié)石術后疼痛復發(fā)的獨立危險因素，因此術后健康指導和隨訪中應該加強對戒煙戒酒的宣教和督促，尤其是CP病程較長的患者應更加注意。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突