祝洪梅，項(xiàng)海芝，寧純民

朝陽市中心醫(yī)院1藥材科，2普外科，遼寧 朝陽 1220000

三陰性乳腺癌的病情進(jìn)展率較高，患者對(duì)靶向藥物的敏感性較低[1]。流行病學(xué)研究證實(shí)，三陰性乳腺癌的發(fā)病率為（251～363）/10萬[2]，占乳腺癌總體發(fā)病率的15%～25%[3]。奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽（TP）方案能夠通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌病灶的萎縮。但臨床隨訪研究揭示了TP方案的治療效果，認(rèn)為TP方案治療后患者高腫瘤負(fù)荷改善效果并不明顯，治療后患者腫瘤指標(biāo)仍然較高[4-5]。奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧（SOX）方案中的替吉奧，作為氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶的分解活性，抑制乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)的DNA合成，降低乳腺癌DNA的擴(kuò)增風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。為了指導(dǎo)臨床三陰性乳腺癌的靜脈化療，本研究收集了相關(guān)三陰性乳腺癌患者的病歷資料，探討SOX和TP方案靜脈化療的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月至2017年2月在朝陽市中心醫(yī)院治療的晚期乳腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理組織學(xué)確診為乳腺癌；②既往接受過以紫杉類、蒽環(huán)類為主的化療方案，治療疾病進(jìn)展或緩解后再次進(jìn)展，本次治療采用SOX方案或TP方案；③雌激素受體（estrogen receptor，ER）（-）、孕激素受體（progestogen receptor，PR）（-）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（-），且臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；④具有客觀可測(cè)量的病灶；⑤卡氏評(píng)分（Karnofsky performance status，KPS）≥70分，生存時(shí)間＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①男性患者；②有嚴(yán)重肝、腎、肺、心等功能不全。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)共納入82例晚期乳腺癌患者，根據(jù)最終選取的治療方案分為SOX組（n=44）和TP組（n=38），兩組患者的臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

SOX組：第1天奧沙利鉑135 mg/m2，加入250 ml 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，第3天替吉奧40～60 mg，飯后口服；21天為一個(gè)療程。TP組：多西他賽75 mg/m2，加入250 ml 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，奧沙利鉑135 mg/m2，加入250 ml 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注；21天為一個(gè)療程。兩組患者治療過程中均給予地塞米松預(yù)防過敏，托烷司瓊及奧美拉唑保護(hù)胃黏膜，并常規(guī)給予補(bǔ)液治療。

1.3 檢測(cè)方法

采集患者入院后或者治療4～6個(gè)療程后8～12 h的空腹靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)糖類抗原 153（carbohydrate antigen 153，CA153）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），檢測(cè)儀器為美國Bio-Bad全自動(dòng)酶標(biāo)儀，配套試劑購自上海羅氏檢測(cè)公司，按照說明書步驟進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 療效評(píng)價(jià)及隨訪

治療后每2個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行隨訪，方式包括門診隨訪和電話隨訪，隨訪截止日期為2018年3月。參考世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]對(duì)患者近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解（CR）為病灶消失，部分緩解（PR）為腫瘤縮小≥50%，疾病穩(wěn)定（SD）為腫瘤縮?。?0%或增大≤25%，疾病進(jìn)展（PD）為腫瘤增大＞25%或出現(xiàn)新病灶?？偩徑饴?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)參照抗癌藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]，分為0～4級(jí)，分級(jí)越高，不良反應(yīng)越嚴(yán)重。無進(jìn)展生存時(shí)間：自治療開始至達(dá)到PD的時(shí)間；總體生存時(shí)間：自治療開始至因腫瘤死亡的時(shí)間。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分-析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

SOX組和TP組患者近期療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.267，P=0.790），總緩解率分別為31.82%（14/44）和31.58%（12/38）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 治療前后CA153、CEA水平的比較

SOX組和TP組患者治療后CA153和CEA水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SOX組和TP組患者治療前和治療后CA153和CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

SOX組和TP組患者脫發(fā)、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、肝功能不全、腹瀉、手足綜合征不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表3 兩組患者治療前后CA153和CEA水平的比較[M（P25，P75）]

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

2.4 生存情況的比較

截至2018年3月，隨訪時(shí)間為9～27個(gè)月，平均隨訪時(shí)間（20.10±4.92）個(gè)月；SOX組和TP組患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為7.45個(gè)月（95%CI：6.40～8.50）和7.50個(gè)月（95%CI：6.91～8.09），中位總生存時(shí)間分別為14.00個(gè)月（95%CI：12.40～15.60）和13.00個(gè)月（95%CI：10.98～15.02），兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.209、2.898，P＞0.05）。（圖1）

圖1 SOX組（n =44）和TP組（n=38）患者的無進(jìn)展生存曲線和總生存曲線

3 討論

由于部分地區(qū)經(jīng)濟(jì)條件的限制、篩查方式普及不足等影響，晚期三陰性乳腺癌的發(fā)病率仍然處于較高水平[7-8]。長(zhǎng)期的臨床隨訪研究顯示，晚期三陰性乳腺癌治療后的3年病死率仍然可達(dá)35%以上[9-10]，治療后的病情緩解率及生活質(zhì)量評(píng)分等并無顯著的改善。TP方案通過聯(lián)合奧沙利鉑及多西他賽，在拮抗腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡及分解等方面發(fā)揮作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的壞死及吸收，并通過奧沙利鉑的細(xì)胞毒性作用，拮抗核酸結(jié)構(gòu)的合成，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降。但一項(xiàng)包含了234例樣本量的晚期三陰性乳腺癌患者的靜脈化療結(jié)局分析可見，晚期三陰性乳腺癌采用TP方案治療后體內(nèi)的腫瘤生物學(xué)預(yù)后指標(biāo)仍然較高，同時(shí)患者的3年生存率不足15%[11]。因此積極尋找有效而可靠的靜脈化療藥物，對(duì)于改善患者的生存預(yù)后具有重要的價(jià)值。

替吉奧作為氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，能夠在乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸，阻斷脫氧核糖尿苷酸與細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成酶反應(yīng)轉(zhuǎn)化為胸苷酸，抑制乳腺上皮細(xì)胞的DNA合成。替吉奧的生物利用度較高，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，同時(shí)能夠提高奧沙利鉑的細(xì)胞毒性，進(jìn)一步促進(jìn)乳腺上皮細(xì)胞的凋亡[12-13]。部分研究揭示了SOX方案在延長(zhǎng)乳腺癌患者生存時(shí)間方面的價(jià)值，認(rèn)為SOX輔助化療后乳腺癌患者的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率可平均下降5%左右[13]，但對(duì)于SOX及TP方案的對(duì)比性分析研究不足。

在本研究中，不同的化療方案并不會(huì)影響乳腺癌患者的近期療效，且不同的化療方案間并不存在明顯的差異，提示了替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療并不能提高患者的近期療效，但部分研究者認(rèn)為替吉奧能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖過程，進(jìn)而提高乳腺癌患者的近期療效，改善治療結(jié)局[13]，存在相關(guān)的治療結(jié)局的差異，考慮可能與替吉奧治療劑量、治療周期等因素有關(guān)，同時(shí)三陰性乳腺癌患者可能合并有其他受體陽性表達(dá)的問題，進(jìn)而影響替吉奧的治療結(jié)局。CA153、CEA作為重要的乳腺癌上皮腫瘤標(biāo)志物，其水平變化能夠在評(píng)估腫瘤發(fā)生和臨床預(yù)后轉(zhuǎn)歸過程中發(fā)揮重要的作用。本研究中SOX和TP方案治療前及治療后CA153、CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示SOX并不能進(jìn)一步抑制血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)。徐婷等[14]也認(rèn)為，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療后，患者體內(nèi)CEA等腫瘤標(biāo)志物雖然有所改善，但CEA在治療后7天內(nèi)并無明顯下降。兩組患者治療后的無進(jìn)展生存時(shí)間及中位生存時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)于患者的整體預(yù)后的改善程度較低，但鑒于本次研究的樣本量限制，不同的靜脈化療方案對(duì)乳腺癌患者臨床預(yù)后的改善效果仍然需要進(jìn)一步評(píng)估。最后，本研究發(fā)現(xiàn)替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑的臨床安全性較為可靠，雖然有部分患者發(fā)生了消化系統(tǒng)或血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，但多數(shù)患者的臨床癥狀較輕。

本研究的創(chuàng)新性在于對(duì)比了SOX與TP方案在三陰性乳腺癌中的治療效果。SOX和TP方案在三陰性乳腺癌患者治療中的臨床療效相當(dāng)，且臨床治療的安全性較為可靠。