朱志遠，陳平，趙霞，馬靚，錢琦

鹽城市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 鹽城 2240000

乳腺癌是一種發(fā)生于乳腺上皮的惡性腫瘤，絕大多數(shù)發(fā)生于女性，約占99%[1]。研究表明，中國乳腺癌的發(fā)病率逐年升高，而5年生存率仍較低，與其高復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[2]。轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療方法以化療為主，靶向治療為輔，其治療目標是控制疾病進展、延長患者生存時間、減少不良反應(yīng)和提高患者的生活質(zhì)量[3]。目前，紫杉醇聯(lián)合蒽環(huán)類化療方案仍是轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的主要化療方案，為提高腫瘤緩解率，部分學(xué)者主張采用密集化療，即增加單次給藥劑量或縮短給藥間隔[4]。內(nèi)分泌治療是乳腺癌最早的靶向治療方式，近年來，以人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）為靶點的治療藥物逐漸應(yīng)用于臨床[5]。單純的化療或靶向治療均不能滿足臨床轉(zhuǎn)移性乳腺癌日益增長的治療要求[6]。本研究選取鹽城市第一人民醫(yī)院收治的68例HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者作為研究對象，探討密集化療聯(lián)合靶向治療在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的療效及安全性，為臨床醫(yī)師提供有效的治療方案，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2012年3月至2014年3月鹽城市第一人民醫(yī)院收治的68例HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者為研究對象。納入標準：①初次發(fā)現(xiàn)時已有轉(zhuǎn)移，結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查并經(jīng)病理活檢確診為轉(zhuǎn)移性乳腺癌（乳腺腫塊及其他部位腫塊病理結(jié)果均提示為乳腺上皮組織源性腫瘤）或復(fù)發(fā)性乳腺癌；②穿刺組織免疫組化染色顯示HER2陽性；③預(yù)測生存期≥3個月；④依從性良好。排除標準：①合并其他器官的原發(fā)性腫瘤；②近3個月內(nèi)有其他相關(guān)治療史；③有精神病史或家族史；④對化療藥物過敏。根據(jù)患者選擇的治療方案的不同將研究對象分為A組（n=30）和B組（n=38）。A組患者年齡20～50歲，平均年齡（38.28±7.33）歲；轉(zhuǎn)移部位：骨14例，肺7例，肝4例，胸膜3例，腦2例；組織學(xué)類型：浸潤性導(dǎo)管癌18例，浸潤性小葉癌12例。B組患者年齡22～48歲，平均年齡（37.23±7.04）歲；轉(zhuǎn)移部位：骨18例，肺9例，肝5例，胸膜3例，腦3例；組織學(xué)類型：浸潤性導(dǎo)管癌23例，浸潤性小葉癌15例。兩組患者的年齡、轉(zhuǎn)移部位和組織學(xué)類型等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，所有患者均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

A組轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受表柔比星+環(huán)磷酰胺，序貫紫杉醇的劑量密集化療方案。第1天靜脈滴注表柔比星90 mg/m2+環(huán)磷酰胺600 mg/m2，14 d為1個療程，4個療程后，序貫至紫杉醇175 mg/m2，14 d為1個療程，共4個療程。此外，為保證化療的順利進行，每個周期的第6天開始使用重組人粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF），至每個療程結(jié)束，使白細胞計數(shù)維持在10.0×109/L以上。治療期間，每周常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能，當患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)時，立即終止化療方案。B組轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在此密集化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)用曲妥珠單抗靶向治療，首次給予曲妥珠單抗時的負荷劑量為4 mg/kg，后維持劑量為2 mg/kg，每周1次，連續(xù)使用至化療結(jié)束。此外，治療期間，每周進行心電圖和心臟超聲檢查，并監(jiān)測左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）（LVEF指每搏輸出量占心室舒張末期容積量的百分比）。若患者出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)，則立即中止治療。治療結(jié)束后，復(fù)查兩組患者的腫瘤變化情況；出院后，采用電話、上門、網(wǎng)絡(luò)平臺及門診復(fù)診等方式對患者進行為期3年的隨訪。

1.3 觀察指標和評估標準

比較兩組轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生率、臨床療效、生活質(zhì)量及3年總生存率，并根據(jù)臨床療效分為有效組和無效組，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床療效的影響因素采用Logistic回歸分析。

不良反應(yīng)：①參考不良事件術(shù)語標準4.0版對兩組患者的不良反應(yīng)進行評價[7]，主要包括血液學(xué)不良反應(yīng)（骨髓抑制：白細胞、紅細胞、血小板不同程度地減少）和非血液學(xué)不良反應(yīng)（消化道反應(yīng)：惡性嘔吐、便秘和腹瀉等；肝腎功能不全；皮膚損害）；②心臟不良反應(yīng)包括有癥狀[充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）且 LVEF下 降 ≥10%）]和無癥狀（LVEF下降≤l5%或LVEF下降＜10%但降至基線45%以下）兩種。

實體瘤治療療效評價遵循國際抗癌聯(lián)盟實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）[8]：完全緩解，靶病灶基本消失，全部病理淋巴結(jié)（靶和非靶）短直徑減少＜10 mm；部分緩解，靶病灶直徑之和比基線水平減少≥30%；疾病穩(wěn)定，靶病灶減少程度未達到部分緩解，或增加程度未達到疾病進展，介于兩者之間；疾病進展，以靶病灶直徑之和的最小值為參考，其直徑總和增加≥20%，且其絕對值增加≥5 mm和（或）有新病灶出現(xiàn)。臨床總緩解率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%，并將完全緩解和部分緩解患者作為有效組，疾病穩(wěn)定和疾病進展患者作為無效組。

采用生活質(zhì)量核心量表（quality of life questionnaire-core 30，QLQ-C30）評估兩組患者的生活質(zhì)量[9]，該量表包括整體健康及生活質(zhì)量量表、功能量表、癥狀量表和單項測量項目4部分，其中前兩個量表評分越高，說明腫瘤患者生活質(zhì)量和功能狀態(tài)越好，而后兩個量表評分越高，則說明患者癥狀越重，狀態(tài)越差。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.00軟件對-數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料以例數(shù)和率（%）表示，比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，兩組患者3年生存率的比較采用Log-rank檢驗；轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床療效的相關(guān)影響因素采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

A組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為40.00%（12/30），與B組患者的50.00%（19/38）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。其中，B組2例患者出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)（退出研究）。所有患者的不良反應(yīng)經(jīng)過對癥處理后均緩解，未影響治療，無治療相關(guān)死亡，治療完成。

表1 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

2.2 臨床療效的比較

B組患者臨床總緩解率為83.33%（30/36），明顯高于A組患者的53.33%（16/30），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.973，P=0.008）。（表2）

表2 兩組轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的腫瘤緩解情況[n（%）]

2.3 生活質(zhì)量評分的比較

治療后，B組患者整體健康及生活質(zhì)量量表、功能量表評分均明顯高于A組患者（P＜0.01），而癥狀量表評分、單項測量項目評分均明顯低于A組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 兩組轉(zhuǎn)移性乳-腺癌患者治療后QLQ-C30生活質(zhì)量評分的比較（±s）

表3 兩組轉(zhuǎn)移性乳-腺癌患者治療后QLQ-C30生活質(zhì)量評分的比較（±s）

組別A組（n=30）B組（n=36）t值P值整體健康及生活質(zhì)量量表56.34±8.18 62.28±9.48 2.695 0.009功能量表60.26±10.02 67.38±9.16 3.013 0.004癥狀量表48.73±6.62 41.49±5.03 5.045 0.000單項測量項目42.18±5.29 38.36±6.03 2.708 0.009

2.4 生存情況的比較

隨訪3年，A組和B組轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的3年生存率分別為30.6%（11/36）和60.0%（18/30），B組患者的生存情況優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.022，P=0.014）。（圖1）

圖1 A組（n=30）和B組（n=36）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存曲線

2.5 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床療效影響因素的單因素分析

將完全緩解和部分緩解患者作為有效組（n=46），疾病穩(wěn)定和疾病進展患者作為無效組（n=20）。單因素分析結(jié)果顯示，不同年齡、乳腺癌類型和轉(zhuǎn)移器官數(shù)量的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效、無效情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；不同轉(zhuǎn)移部位和并發(fā)癥發(fā)生數(shù)量的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效、無效情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 66例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床療效影響因素的單因素分析

2.6 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床療效影響因素的多因素分析

將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義因素（年齡、乳腺癌類型和轉(zhuǎn)移器官數(shù)量）作為自變量，將轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床療效作為因變量，進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移器官數(shù)量是轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床療效的獨立危險因素。（表5）

表5 66例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床療效影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

表柔比星是一種蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，主要通過抑制RNA和DNA來抑制腫瘤細胞的生長，適用于多種腫瘤，臨床上常與環(huán)磷酰胺合用，可酌情減輕每次劑量。紫杉醇是天然抗癌藥物，臨床多用于乳腺癌、卵巢癌和部分頭頸癌和肺癌的治療，效果較好[10]。表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫至紫杉醇密集化療方案是轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選治療方案，雖然提高用藥劑量可提高患者總生存時間及總生存率，但不良反應(yīng)較明顯。有研究顯示，給藥劑量不變，增加給藥頻率，即密集化療方案的療效及安全性較滿意[11-12]。本研究選擇劑量密集化療方案，同時提前預(yù)防使用C-GSF，患者治療期間雖然也發(fā)生了不良反應(yīng)，但對癥治療后緩解，并未影響治療進程，療效及安全性均尚可。這是因為化療期間腫瘤縮小，腫瘤細胞增殖指數(shù)大，增加給藥頻率可縮小化療間隙，增強化療藥物對腫瘤細胞殺傷能力，并降低殘存腫瘤細胞和耐藥細胞生成率，且C-GSF的預(yù)防使用也有利于密集化療方案的順利實施，這與胡賽男等[13]的研究結(jié)果基本一致。

HER2是促癌基因，調(diào)控腫瘤細胞的生長、分化及存活，是乳腺癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的高危因素[14]。對于HER2陽性的乳腺癌患者，使用HER2靶向治療藥物十分必要，表明HER2靶向治療可有效提高腫瘤患者的治愈率、無瘤生存率及總生存時間[15]。曲妥珠單抗是目前最常用HER2靶向治療藥之一，可選擇性抑制HER2蛋白表達從而靶向抑制腫瘤細胞增殖，但因其具有心臟不良反應(yīng)，應(yīng)重點關(guān)注其安全性[16]。本研究中，B組患者的3年生存情況優(yōu)于A組患者，B組患者腫瘤緩解總緩解率、QLQC30生活質(zhì)量評分均明顯優(yōu)于A組患者（P＜0.01）。表明曲妥珠單抗可提高轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的臨床緩解率、3年生存率，改善患者的生活質(zhì)量，且不影響治療安全性，這與胡賽男和張莉莉[17]部分研究結(jié)果基本一致。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移器官數(shù)量是轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床療效的獨立危險因素，這與劉金鵬等[18]部分研究結(jié)果基本一致。因此，在關(guān)注轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療方案的同時，應(yīng)注意其轉(zhuǎn)移器官情況，做好評估。

綜上所述，密集化療聯(lián)合靶向治療可提高轉(zhuǎn)移性乳腺癌的腫瘤緩解率、延長生存率，改善患者生活質(zhì)量，且安全性較好。