劉 茵

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

肝衰竭發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未完全闡明，但以腸道來(lái)源內(nèi)毒素（LPS）激活Kupffer細(xì)胞（KC）為特征的腸源性?xún)?nèi)毒素血癥（IETM）則早為學(xué)術(shù)界所認(rèn)可［1］。腸道屏障損傷是造成細(xì)菌移位（BT）及繼發(fā)性IETM的關(guān)鍵促使因素，而腸道菌群紊亂又與腸道屏障損傷關(guān)系密切。腸道是人體最大的消化器官和排泄器官，寄生著100萬(wàn)億個(gè)以上的細(xì)菌，這些腸道菌群構(gòu)成了腸道微生態(tài)系統(tǒng)［2］。每個(gè)人的腸道中至少有4×1013個(gè)定殖的微生物細(xì)胞，超過(guò)1 000萬(wàn)個(gè)微生物基因［3-5］。腸道中的共生或原生細(xì)菌在疾病的發(fā)生中具有重要作用，腸道微生物群系由微生物及其遺傳物質(zhì)構(gòu)成［6］。腸道和肝臟通過(guò)門(mén)靜脈與體循環(huán)進(jìn)行緊密的雙向連接通信。肝臟將膽汁酸和許多生物活性介質(zhì)釋放到膽道和體循環(huán)中與腸通信。在腸道中，宿主和微生物對(duì)內(nèi)源性及外源性的生物學(xué)代謝底物進(jìn)行代謝加工，其產(chǎn)物通過(guò)門(mén)靜脈轉(zhuǎn)移到肝臟并影響肝功能［7］。肝損傷可能由各種原因引起，包括病毒感染，毒性損傷及代謝疾病等。腸道微生物群的變化可能誘發(fā)或加重肝損傷［8］。這些微生物可能在肝病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為，肝損傷是由特殊分子和宿主免疫系統(tǒng)通過(guò)庫(kù)普弗細(xì)胞介導(dǎo)的肝臟炎癥之間廣泛相互作用的結(jié)果，這些特殊分子包括乙醛、LPS等。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)肝病與腸道關(guān)系的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)對(duì)肝病的認(rèn)識(shí)與研究有著系統(tǒng)的理論基礎(chǔ)和大量文獻(xiàn)，不僅僅局限于見(jiàn)“肝病”而治肝。“肝與大腸相通”的專(zhuān)論首見(jiàn)于明代著名醫(yī)家李梃的《醫(yī)學(xué)入門(mén)臟腑》：“心與膽相通，肝與大腸相通，脾與小腸相通，肺與膀胱相通，腎與三焦相通，腎與命門(mén)相通。此合一之妙也?！敝嗅t(yī)藏象理論中述肝的生理功能為肝主疏泄，肝對(duì)氣機(jī)的升發(fā)肅降起重要的調(diào)節(jié)作用。而大腸為傳導(dǎo)之官，主變化出焉，其功能是將已消化的水谷排出體外，大腸屬金體而兼土性，大腸的傳導(dǎo)功能需要肝的輔助，肝的氣機(jī)升降同樣也需要大腸的降濁功能輔佐，大腸的金性又可防肝臟之氣升發(fā)太過(guò)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，疾病的發(fā)生取決于兩個(gè)方面：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”。在肝衰竭患者中，外來(lái)邪氣侵襲身體，日久則氣滯血瘀，正氣不足也成必然。慢性肝病患者多為本虛標(biāo)實(shí)，由于不正確的生活習(xí)慣可致正氣不足，探其實(shí)，則多與陽(yáng)明腑實(shí)相關(guān)。《素問(wèn)·五臟別論》曰：“六腑者，傳化物而不藏”，又“夫胃、大腸、小腸、三焦、膀胱，此五者……瀉而不藏……魄門(mén)亦為五臟使，水谷不得久留?！笨芍纳硖攸c(diǎn)為“通暢”，“壅堵”則是病態(tài)，腑氣的不通則使病邪之氣及與各種糟粕之物留滯于大小腸，從而影響人體的氣血循環(huán)。

2 腸道菌群失調(diào)與肝衰竭發(fā)病的關(guān)系

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能損傷，伴有多器官衰竭發(fā)生，而且院內(nèi)死亡率約為45%～65%［8］。研究表明腸道細(xì)菌移位、炎癥和免疫紊亂在ACLF的發(fā)病中起到了重要作用。腸道與肝臟之間的相互作用被稱(chēng)為“腸-肝軸”，來(lái)自腸道的細(xì)菌和細(xì)菌成分影響肝臟，并與全身炎癥和肝臟疾病密切相關(guān)［9-10］。細(xì)菌移位是由腸肝軸內(nèi)的多種功能障礙所致。長(zhǎng)期細(xì)菌移位導(dǎo)致持續(xù)的炎癥和免疫激活，造成微生態(tài)失衡并加劇肝臟疾病。大量證據(jù)表明，腸道生態(tài)失調(diào)可能是內(nèi)毒素血癥的原因，并且從腸道微生物群中轉(zhuǎn)移LPS或其他細(xì)菌產(chǎn)物可能誘發(fā)肝臟微循環(huán)障礙和肝細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致ACLF的發(fā)病［11］。移位細(xì)菌或其產(chǎn)物刺激并激活先天免疫系統(tǒng)，可能會(huì)改變適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致炎癥、肝細(xì)胞凋亡和肝功能衰竭［12］。而有益菌則能有助于維持正常腸道免疫屏障，如刺激免疫細(xì)胞上的Toll樣受體［13］，影響腸黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)、增加腸道黏膜完整性。研究表明，腸道和肝臟的各種免疫細(xì)胞參與ACLF的免疫反應(yīng)［14-15］。肝臟含有大量先天免疫細(xì)胞，如KC、自然殺傷（NK）細(xì)胞、自然殺傷T（NKT）細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），它們可以直接誘導(dǎo)感染的肝細(xì)胞死亡并介導(dǎo)干擾素-γ（IFN-γ）的產(chǎn)生。這些免疫細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子被認(rèn)為在ACLF進(jìn)展中起關(guān)鍵作用［16］。黏膜免疫系統(tǒng)包括黏膜相關(guān)淋巴組織和免疫細(xì)胞，是免疫系統(tǒng)的重要組成部分［17］。腸道免疫系統(tǒng)通過(guò)腸-肝軸與免疫介導(dǎo)的肝損傷密切相關(guān)［18］。腸道微生物群落不平衡可以通過(guò)ACLF中微生物富集導(dǎo)致更嚴(yán)重的腸道通透性增加和細(xì)菌移位，并通過(guò)微生物富集增加促炎癥狀并驅(qū)動(dòng)黏膜損傷。研究表明腸道生態(tài)失調(diào)與ACLF發(fā)病機(jī)制有關(guān)，微生物群落組成的變化與肝病的嚴(yán)重程度相關(guān)［19］。黃培寧等［20］通過(guò)對(duì)不同菌落數(shù)的觀察，發(fā)現(xiàn)治療組患者治療后腸球菌屬、雙歧桿菌和乳桿菌屬的菌落數(shù)均較前改善，酵母樣真菌菌落數(shù)均較治療后明顯降低，結(jié)果提示微生態(tài)制劑可調(diào)整慢性肝衰竭患者腸道菌群失調(diào)，減少腸源性?xún)?nèi)毒素產(chǎn)生，減輕血漿炎性細(xì)胞因子表達(dá)，從而減輕腸源性?xún)?nèi)毒素血癥對(duì)肝臟的損害，可在臨床應(yīng)用。鄧桃枝等［21］觀察微生態(tài)制劑對(duì)慢性肝衰竭患者腸道微生態(tài)、免疫功能及炎癥反應(yīng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，微生態(tài)抑制劑治療后的患者血清TNF-α、IL-1、IL-6水平較對(duì)照組明顯降低，該研究提示微生態(tài)制劑治療慢性肝衰竭可顯著改善患者腸道微生態(tài)環(huán)境及機(jī)體免疫功能，且能抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)。侯維等［22］發(fā)現(xiàn)微生物酵素可改善慢性肝衰竭大鼠腸道菌群屏障功能、微生態(tài)穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。上述研究表明，腸道微生物群與ACLF疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后息息相關(guān)。腸道微生物群的變化可能誘發(fā)或加重肝損傷，證明微生態(tài)紊亂可能在肝臟相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，這可能是腸道微生物群和宿主免疫系統(tǒng)之間相互作用的結(jié)果。菌群釋放的內(nèi)毒素通過(guò)血液進(jìn)入肝臟，加劇了肝細(xì)胞的凋亡，因此我們應(yīng)重視腸道菌群的調(diào)節(jié)及其失調(diào)帶來(lái)的內(nèi)毒素對(duì)肝臟的損害，預(yù)先進(jìn)行干預(yù)［23］。對(duì)于慢性肝衰竭（CLF）患者我們可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制細(xì)菌過(guò)度繁殖，從而降低體內(nèi)血清內(nèi)毒素水平，減少患者并發(fā)癥、降低死亡率［24］。

3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)肝衰竭腸道菌群失調(diào)

中醫(yī)藥可在慢性肝病腸道菌群失調(diào)中發(fā)揮重要作用。陳鵬等［25］發(fā)現(xiàn)，熱毒清顆粒（由生大黃、赤芍、丹參、生地黃、當(dāng)歸、桃仁、紅花、敗醬草、水牛角粉等組成）能夠顯著改善急性肝損傷大鼠的腸道菌群失調(diào)，降低LPO（過(guò)氧化脂質(zhì)）水平，認(rèn)為熱毒清顆粒具有調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)、抗內(nèi)毒素的作用，可作為治療肝衰竭腸源性?xún)?nèi)毒素血癥的方法之一。中藥方劑赤白散（赤石脂、白及）可正向調(diào)節(jié)急性肝衰竭小鼠腸道優(yōu)勢(shì)菌群、有害菌群生長(zhǎng)，改善腸道菌群失調(diào)［26］。狗肝菜的主要成分狗肝菜多糖可降低血清炎癥因子腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和一氧化氮（NO）的表達(dá)，從而減輕炎癥和氧化損傷、抑制LPS/D-氨基半乳糖誘導(dǎo)的肝衰竭［27］。在中藥復(fù)方赤芍承氣湯（赤芍、厚樸、枳實(shí)、烏梅、生大黃）治療肝衰竭的對(duì)照試驗(yàn)中，治療組患者腸道有益菌群明顯增加，有害菌群明顯減少，生化指標(biāo)等均顯著改善，病死率降低。李海鳳等發(fā)現(xiàn)赤芍承氣湯高位保留灌腸能夠顯著改善慢加急性肝衰竭患者的肝功能，阻斷或減少腸源性?xún)?nèi)毒素及TNF-α的產(chǎn)生或吸收，并有助于改善腸道菌群紊亂，提高患者存活率［28］。朱文芳等［29］觀察溫陽(yáng)解毒化瘀方（由茵陳蒿、薏苡仁各30 g，白術(shù)、丹參各15 g，制附片10 g，赤芍60 g等組成）對(duì)HBV相關(guān)肝衰竭患者腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)溫陽(yáng)解毒化瘀方具有改善肝功能的作用，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂、減輕腸源性?xún)?nèi)毒素血癥相關(guān)。解毒化瘀顆粒（大黃、赤芍、茵陳蒿、白花蛇舌草、石菖蒲、郁金）治療慢加急性肝衰竭的臨床研究表明，該方可較好地改善慢加急性肝衰竭患者腸道菌群結(jié)構(gòu)，緩解內(nèi)毒素血癥，改善肝功能及腸黏屏障功能［30］。以上研究表明中醫(yī)藥治療肝病有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，中醫(yī)藥在治療肝衰竭腸道菌群失調(diào)中可以發(fā)揮優(yōu)勢(shì)作用，可用于腸道菌群失調(diào)的相關(guān)疾病的預(yù)防及治療。

4 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，腸道菌群失調(diào)與肝衰竭的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后息息相關(guān)，但是，腸道菌群失調(diào)與肝衰竭的發(fā)病關(guān)系，許多問(wèn)題仍不清楚。目前，我們需要進(jìn)一步明確腸道菌群影響疾病的特異性，并確定其對(duì)肝衰竭發(fā)病的影響機(jī)制。微生物技術(shù)的快速發(fā)展將有可能在未來(lái)為腸道微生物組的復(fù)雜性和肝衰竭發(fā)病機(jī)制提供真實(shí)的圖景。中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)腸道菌群方面是有確切療效的，我們可以此為突破點(diǎn)，進(jìn)行多層次、多途徑的縱深研究，深入探討中醫(yī)藥治療肝衰竭腸道菌群失調(diào)相關(guān)機(jī)制，可望為肝衰竭臨床治療提供新的、有力的工具。