劉弟世聞 楊 波

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科、武漢大學(xué)心血管病研究所、心血管病湖北省重點(diǎn)實驗室，湖北省武漢市 430060，電子郵箱：ldswtw2012tzu@Outlook.com)

【提要】 對于所有有癥狀的射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭(HFREF)患者，在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRAs)，對改善預(yù)后有重要意義。但MRAs因其嚴(yán)重的副反應(yīng)限制了其在臨床上更為廣泛的使用，而致命性的高鉀血癥是最常見的副作用之一。本文主要針對MRAs在治療HFREF中的應(yīng)用、主要副作用及應(yīng)對方案展開綜述。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone systems,RAAS)拮抗劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor antagonist,ARB)和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonists,MRAs)，可降低慢性心力衰竭患者的住院率和死亡率，但可能增加高鉀血癥發(fā)生的風(fēng)險，尤其是聯(lián)合使用時。MRAs因其嚴(yán)重的副反應(yīng)包括致命性的高鉀血癥限制了其在臨床上更為廣泛的使用。對于風(fēng)險較高的患者，例如糖尿病、老年人和晚期慢性腎病患者，可能需要嚴(yán)密監(jiān)測鉀和肌酐。新型療法如新型MRAs、新型降鉀藥物和飲食控制，可能降低高鉀血癥發(fā)生的風(fēng)險并增強(qiáng)MRAs的耐受性?，F(xiàn)就鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor，MR)的作用及其拮抗劑在治療射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFREF)患者中的應(yīng)用、主要副作用及應(yīng)對方案進(jìn)行綜述。

1 慢性心力衰竭時MR的激活及其作用

MR廣泛分布于腦、腎臟、心肌、血管壁、結(jié)腸、視網(wǎng)膜和皮膚等器官或組織中，在腎小管中醛固酮是MR的主要激活劑。(1)生理狀態(tài)下，當(dāng)血壓降低時腎臟分泌腎素，腎素催化血管緊張素原水解產(chǎn)生血管緊張素Ⅰ；血管緊張素Ⅰ基本沒有生物學(xué)活性，經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶催化后轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ；血管緊張素Ⅱ通過血管緊張素Ⅱ1型受體刺激腎上腺的透明帶釋放醛固酮。但在慢性心力衰竭患者中，交感神經(jīng)被過度激活，引起血管緊張素Ⅱ大量分泌，從而導(dǎo)致醛固酮激活MR，由于反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的紊亂，進(jìn)一步使得血管緊張素酶和血管緊張素Ⅰ受體上調(diào)[1]，形成惡性循環(huán)。(2)皮質(zhì)醇對MR的親和力高于醛固酮，但由于腎臟上皮細(xì)胞中富含11-β-羥基類固醇脫氫酶Ⅱ，皮質(zhì)醇很快被代謝成皮質(zhì)酮而失去活性，正常情況下不能激活MR。但在慢性心力衰竭患者中，11-β-羥基類固醇脫氫酶Ⅱ下調(diào)，使得皮質(zhì)醇和醛固酮能同時激活MR[2]。(3)MR的激活也與內(nèi)皮功能障礙、交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素增加以及室性心律失常有關(guān)[3]。

巨噬細(xì)胞中MR上調(diào)并可滲入心肌組織中參與炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌組織抗氧化儲備能力減弱、炎癥因子過表達(dá)、細(xì)胞凋亡、心肌和血管平滑肌肥大以及纖維化等[4-7]。醛固酮的增加和MR的激活使得遠(yuǎn)曲小管增加鈉的重吸收，水鈉潴留導(dǎo)致容量負(fù)荷過重，加重心力衰竭。已有研究表明MR和皮質(zhì)醇水平的升高可增加心血管病患者的住院率和死亡率[8-9]。而螺內(nèi)酯或依普利酮等MRAs通過拮抗MR從而起到保護(hù)心血管的作用。

2 MRAs在HFREF中的應(yīng)用

使用ACEI/ARB、β受體阻滯劑和MRAs能顯著降低HFREF患者的死亡率，因此已成為慢性心力衰竭治療的基石。2017年美國心臟聯(lián)合會指南[10]和2016年歐洲心臟學(xué)會指南[11]均提出，在所有有癥狀的HFREF(左室射血分?jǐn)?shù)≤35%)患者中，即使ACEI/ARB和(或)β受體阻滯劑的使用劑量已達(dá)到目標(biāo)劑量，仍推薦聯(lián)合使用螺內(nèi)酯或依普利酮，以降低心力衰竭相關(guān)的住院率和死亡率，且推薦級別為Ⅰa類。該建議主要基于兩項具有里程碑意義的試驗，即RALES試驗(螺內(nèi)酯)[12]和EMPHASUS試驗(依普利酮)[13]。但由于TOPCAT試驗[14]指出在所有有癥狀的射血分?jǐn)?shù)保留的慢性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFPEF；左室射血分?jǐn)?shù)≥45%)患者中，推薦劑量的MRAs在不同人群中最終預(yù)后存在明顯差異，所以指南中尚未提及在HFPEF早期治療中是否應(yīng)該給予MRAs，即在ACEI/ARB和β受體阻滯劑達(dá)到最佳推薦劑量之前或聯(lián)合使用，因此MRAs僅被推薦在“第三位”[15]。對于HFREF患者，建議螺內(nèi)酯和依普利酮的起始劑量為25 mg/d，如能耐受，可加量至50 mg/d的目標(biāo)劑量。但在臨床應(yīng)用中還遠(yuǎn)未達(dá)到其目標(biāo)劑量，臨床醫(yī)師不用或低劑量使用MRAs可能與其禁忌證有關(guān)[16]。

3 MRAs致高血鉀癥

3.1 ACEI/ARB與MRAs聯(lián)合使用升高血鉀的機(jī)制 ACEI/ARB通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶/血管緊張素Ⅱ受體從而阻斷RAAS，在使用初期由于血管緊張素Ⅱ的生成減少，醛固酮分泌減少，集合管排鉀功能減退，導(dǎo)致體內(nèi)鉀的蓄積，導(dǎo)致一過性腎功能減退和血鉀水平的升高，因此血清肌酐>265 mmol/L和K+>5.0 mmol/L常被視為ACEI/ARB的使用禁忌證。隨著ACEI/ARB使用時間的推移，醛固酮水平常高于ACEI/ARB使用前的基線水平，這種現(xiàn)象稱為“醛固酮逃逸”[17]。因此，ACEI/ARB單獨(dú)使用并不能完全抑制RAAS。為最大限度地阻止RAAS激活，必須同時阻止血管緊張素Ⅱ型受體和MR的激活。當(dāng)聯(lián)合使用MRAs時，MRAs在阻斷醛固酮作用的同時不可避免地引起血鉀水平的升高。

3.2 MRAs相關(guān)性高血鉀癥的發(fā)生率 在應(yīng)用MRAs治療慢性心力衰竭的相關(guān)臨床試驗中，高鉀血癥的發(fā)生率都相對較低，RALES試驗[12]、EMPHASUS試驗[13]、EMPHASIS-HF試驗[18-19]、TOPCAT試驗[14，20]報告的發(fā)生率分別為19.0%、15.0%、11.8%和5.9%，其原因可能是試驗設(shè)計時規(guī)定了嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，排除了血清肌酐>221 mmol/L、估測腎小球濾過率≤60 ml/min和K+>5.0 mmol/L等患者。但在臨床實踐中，所面臨的患者病情更為復(fù)雜。Juurlink等[21]的研究結(jié)果表明，在66歲以上的人群中ACEI/ARB和MRAs聯(lián)合使用發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險比單獨(dú)使用ACEI/ARB約增加20倍。Abbas等[22]也發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者使用螺內(nèi)酯聯(lián)合ACEI/ARB發(fā)生高鉀血癥風(fēng)險明顯高于僅單獨(dú)使用ACEI/ARB(OR=13.95)，且短期使用螺內(nèi)酯者高鉀血癥的發(fā)生風(fēng)險比長期使用者更高(OR=13.00)，認(rèn)為螺內(nèi)酯和ACEI/ARB聯(lián)合使用時，現(xiàn)實中高鉀血癥的發(fā)生率比臨床試驗要高得多。

3.3 MRAs致高血鉀癥對HFREF患者預(yù)后的影響 Hoss等[23]的研究表明，心力衰竭患者的血鉀通常是異常的，與正常參考水平相比(4.0 mmol/L

3.4 應(yīng)對方案

3.4.1 依普利酮的應(yīng)用：螺內(nèi)酯在肝臟中代謝為兩種活性代謝物，即7α-硫代甲基螺內(nèi)酯和坎利酮，因此其半衰期很長(健康個體>12 h，心力衰竭患者24 h，肝硬化腹水患者長達(dá)58 h)。相反，依普利酮無活性代謝產(chǎn)物，在穩(wěn)定狀態(tài)下的半衰期為3～4 h[25]。因此，依普利酮由于相對較短的半衰期，作用時間短，在發(fā)生高鉀血癥時，可以有效迅速控制血鉀水平。

3.4.2 新一代非甾體MRAs的應(yīng)用：2004年，拜耳公司的研究人員發(fā)現(xiàn)一些含有1,4-二氫吡啶的L型鈣離子通道拮抗劑有類似于MRAs的作用，在對其化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化后開發(fā)出了一種新的MRA，稱為Finerenone。由于Finerenone在腎臟中的濃度低于螺內(nèi)酯和依普利酮[26-27]，因此可能不會像其他MRAs一樣導(dǎo)致高鉀血癥。目前，F(xiàn)inerenone正處于第Ⅲ期臨床試驗中。

3.4.3 膳食中鉀攝入的控制：膳食中鉀的攝入是導(dǎo)致血鉀升高的重要因素，雖然并非所有患者都需要限制膳食中鉀的攝入，但應(yīng)建議有危險因素(慢性腎功能不全、糖尿病、既往發(fā)生過高鉀血癥等)的患者堅持低鉀飲食(≤2～3 g/d)。某些水果(柑橘、甜瓜、香蕉、獼猴桃、芒果、草莓、牛油果)、果汁(西梅、菠蘿、番茄)、蔬菜(蘆筍、甜菜、西蘭花、胡蘿卜、玉米、花椰菜、豌豆、馬鈴薯、蘑菇)、肉類、能量運(yùn)動飲料、堅果和谷物等均富含鉀，應(yīng)限制過多的攝入。由于許多心力衰竭患者可能限制膳食中鈉的攝入，因此應(yīng)仔細(xì)詢問是否使用鉀鹽替代食鹽。一些中草藥中也可能富含鉀，比如諾麗果汁、苜蓿、蒲公英、馬尾和蕁麻等[28]，應(yīng)限制其攝入。此外，馬利筋、山楂和西伯利亞人參等草藥含有洋地黃樣物質(zhì)，可能促進(jìn)患者高鉀血癥的發(fā)生[28-30]。

3.4.4 聚苯乙烯磺酸鈣的應(yīng)用：聚苯乙烯磺酸鈣是一種陽離子交換樹脂，在結(jié)腸中促進(jìn)Ca2+交換K+，并以原型排出體外，人體不吸收。聚苯乙烯磺酸鈉(sodium polystyrene sulfonate,SPS)于1958年由美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市，其主要與山梨糖醇預(yù)混使用，目的是減少便秘并加速SPS到達(dá)結(jié)腸。2009年，由于某些使用SPS的患者(主要是手術(shù)后)使用山梨糖醇后發(fā)生結(jié)腸壞死，F(xiàn)DA發(fā)布黑框警告。但結(jié)腸壞死可能歸因于高濃度的山梨糖醇，現(xiàn)70%山梨糖醇預(yù)混的SPS配方已從市場上撤銷，SPS作為粉末溶入水中單獨(dú)使用。15 g SPS約含62 mmol鈉，其中約20 mmol被患者吸收，因此，為減少對血清Na+的影響，現(xiàn)已將陽離子交換樹脂中的Na+改成Ca2+[31]。

3.4.5 RLY5016的應(yīng)用：RLY5016是一種口服不吸收的聚合物，用于結(jié)合胃腸道中的K+而降低血鉀水平，同時通過使用Ca2+代替Na+作為交換陽離子，可減少對血鈉的影響。在K+濃度最高的結(jié)腸的生理pH值下，由于其具有酸性而完全電離，因而具有比SPS更強(qiáng)的K+結(jié)合能力。RLY5016由于顆粒太大而不能被胃腸道吸收。使用14C-RLY5016標(biāo)記大鼠，應(yīng)用全身定量放射自顯影技術(shù)未檢測到胃腸道外的14C-RLY5016[32]。RLY5016的主要副作用為便秘[33]，此外由于其可能影響環(huán)丙沙星、左甲狀腺素和二甲雙胍等藥物的吸收，F(xiàn)DA要求間隔6 h以上再服用其他藥物。目前美國和歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)將RLY5016用于慢性心力衰竭和慢性腎功能衰竭的高鉀血癥治療。

3.4.6 環(huán)硅酸鋯鈉的應(yīng)用：環(huán)硅酸鋯鈉是一種無味的粉末，與水混合形成懸浮液，是可與食物一起口服的鉀結(jié)合劑，由于不溶性而不被胃腸道吸收[34]。在修飾鋯分子后，環(huán)硅酸鋯鈉根據(jù)直徑過濾離子來選擇性提取K+，其結(jié)構(gòu)類似于生理性K+通道，可從陽離子混合物中選擇性地提取NH4+和K+，因而在整個消化道都具有鉀結(jié)合能力。其起效更迅速，療效更持久，主要副作用為水腫[33]。2018年5月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)將環(huán)硅酸鋯鈉用于高鉀血癥的治療。

4 MRAs的其他副作用及應(yīng)對方案

螺內(nèi)酯是第一代可用于臨床的MRA，其為黃體酮衍生物，與轉(zhuǎn)運(yùn)黃體酮的血漿蛋白高度共享，但對黃體酮受體的親和力較低。盡管親和力低，但仍可顯示孕激素樣副作用，即乳房疼痛和女性月經(jīng)周期的紊亂。RALES試驗中，使用螺內(nèi)酯男性患者發(fā)生乳房發(fā)育或乳房疼痛的達(dá)10%，并因此而退出臨床試驗者達(dá)2%[12]。此外，由于螺內(nèi)酯增加糖化血紅蛋白和皮質(zhì)醇水平，可能會導(dǎo)致糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能障礙[35]。因此，在合并糖尿病的HFREF患者中仍需謹(jǐn)慎使用螺內(nèi)酯。

而EMPHASIS-HF試驗報告的關(guān)于依普利酮副作用發(fā)生率相對較低，可能與其更高的選擇性相關(guān)[36]，且其并不引起糖尿病患者血管內(nèi)皮功能障礙[35]。Finerenone對MR的特異性比其他MRAs高500倍以上[37-38]，與螺內(nèi)酯相比，其能很大程度地減少與性激素相關(guān)的副作用。因此，應(yīng)用依普利酮或Finerenone替代治療，或可降低螺內(nèi)酯的副作用。

5 小 結(jié)

ACEI/ARB、β受體阻滯劑、MRAs等可顯著降低慢性心力衰竭患者的死亡率，但作為慢性心力衰竭治療基石的MRAs在臨床上的應(yīng)用并不如ACEI/ARB、β受體阻滯劑廣泛，其主要原因可能在于MRAs會導(dǎo)致致命性的高鉀血癥和難以耐受的副作用，特別是用于治療合并糖尿病或慢性腎功能不全的心力衰竭患者，且與ACEI/ARB或(和)β受體阻滯劑聯(lián)合使用時發(fā)生率更高。而依普利酮及新型MRAs Finerenone可能減少高鉀血癥和其他副作用的發(fā)生。發(fā)生高鉀血癥風(fēng)險較高的患者必須適當(dāng)限制膳食中鉀的攝取，并避免使用攝入后可能增加血鉀的中草藥。對于所有患者，如果不能及時監(jiān)測血鉀水平，則不推薦使用MRAs。新型鉀結(jié)合劑(包括RLY5016和環(huán)硅酸鋯鈉)可降低高鉀血癥的發(fā)生風(fēng)險，但仍需更多臨床數(shù)據(jù)支持。因此，有關(guān)MRAs的研究應(yīng)著重于如何聯(lián)合降鉀藥物長期、有效、安全、穩(wěn)定地降低血鉀以達(dá)到目標(biāo)水平而不會出現(xiàn)明顯的低鉀血癥，從而增加MRAs的使用劑量以及提高其改善最終預(yù)后的作用。目前，MRAs聯(lián)合降鉀藥物治療HFREF仍未進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗。