賴 玲,廖 偉

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2016級(jí)碩士研究生，江西 贛州 341000)

代謝是組織形態(tài)和功能之間的統(tǒng)一聯(lián)系。盡管目前對(duì)新陳代謝的普遍認(rèn)識(shí)是生物利用物質(zhì)和能量來發(fā)展、生長和維持其存在的過程，但其代謝和變化如何實(shí)現(xiàn)這一壯舉的機(jī)制尚不清楚。如在心臟中的生物合成即合成和分解代謝途徑的相互調(diào)節(jié)如何通過激活表型變化來改變代謝狀態(tài)仍不是很清楚。眾所周知，心臟是高活動(dòng)、高能量消耗的器官[1]，其中主要通過氧化磷酸化產(chǎn)生95%的能量，剩余5%的能量由底物水平磷酸化產(chǎn)生[2]。心臟的代謝研究一直是心血管領(lǐng)域研究的永恒課題。

1 心臟在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)下的代謝作用

心臟在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)下的代謝作用最早在20世紀(jì)50年代就有描述[3]，但是運(yùn)動(dòng)會(huì)引起心肌的肥厚直到19世紀(jì)90年代后期才被確定[4]。也有研究表明，運(yùn)動(dòng)量較少的運(yùn)動(dòng)員比高強(qiáng)度訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員其心肌肥厚增加約20%[5]。但是，其心肌的收縮和舒張功能沒有明顯改變或略微增強(qiáng)[6]。研究還發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)心輸出量持續(xù)增加的運(yùn)動(dòng)如耐力跑可導(dǎo)致心臟呈離心性肥大，而增加全身動(dòng)脈壓力的運(yùn)動(dòng)如舉重運(yùn)動(dòng)常常導(dǎo)致心臟向心性肥大[7]。雖然心臟適應(yīng)運(yùn)動(dòng)通常是有益的即保護(hù)心臟免受缺血-再灌注損傷[8]并增加每搏輸出量[9]，但它適應(yīng)不良可能導(dǎo)致心肌纖維化。然而近年來大量研究表明,許多心臟疾病與心肌纖維化有密切關(guān)聯(lián),如心房心室纖顫[10]等。心肌纖維化更是很多心臟疾病發(fā)生發(fā)展的共同病理改變,也是引起心室重塑的關(guān)鍵原因,其主要病理表現(xiàn)有心肌僵硬度增大,心肌收縮力減弱,冠脈血流儲(chǔ)備減少,甚至引起惡性心律失常和猝死。盡管如此，運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)心臟適應(yīng)被廣泛應(yīng)用于健康和患病人群來改善健康，并延長壽命[11]。運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)生的體力消耗對(duì)心臟功能和代謝有很強(qiáng)的影響。運(yùn)動(dòng)使左心室的心肌耗氧量比休息時(shí)增高3～10倍。心肌耗氧量的增加是由ADP濃度升高引起的，其驅(qū)動(dòng)氧化磷酸化以更高的速率再生ATP[12]。心臟底物分解代謝的變化為增加能量的代謝提供了燃料，而分解代謝取決于工作負(fù)荷、循環(huán)激素和多種作用底物等幾個(gè)綜合因素。

2 代謝和妊娠引起的心室重構(gòu)

與運(yùn)動(dòng)一樣，妊娠生理性心肌肥厚也是可逆的。在20世紀(jì)70年代，有大量研究報(bào)道，隨著超聲心動(dòng)圖的常規(guī)使用，妊娠引起的輕度心肌肥厚具有可逆性[13]。經(jīng)研究表明，妊娠可致每搏輸出量、心率和心輸出量顯著增加[14]。然而容量負(fù)荷的增加導(dǎo)致心臟相應(yīng)擴(kuò)大,增大的心臟容易發(fā)生折返性心律失常，并且由于心臟相對(duì)缺氧，增加了孕婦心律失常的發(fā)生。妊娠期間心肌肥厚約增加50%，可能超過運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)生的程度。然而在妊娠晚期體重的快速增加，母體心臟重量卻隨著體重的增加而降低[15]。有趣的是，妊娠通常與心肌輕度收縮和舒張功能障礙有關(guān)，對(duì)于妊娠合并長QT綜合征患者，其產(chǎn)后階段發(fā)生危及生命的心血管事件比正常妊娠者風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。妊娠晚期甚至可能增加心肌缺血再灌注損傷的易感性[17]。由于妊娠期間心臟功能的輕微障礙在產(chǎn)后會(huì)逆轉(zhuǎn)，通常不會(huì)引起關(guān)注[18]。實(shí)際上，妊娠期間血管生成的增加及纖維化的缺乏是心臟對(duì)血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷增加所做的適應(yīng)性反應(yīng)[19]。

3 心臟在發(fā)育中的代謝作用

促進(jìn)高代謝需求的兩個(gè)關(guān)鍵時(shí)期發(fā)生在胎兒發(fā)育期間：器官和身體的生長、成熟和分化[20]。在胚胎發(fā)育的早期，心臟開始維持循環(huán)，小鼠的心臟在妊娠的第8天開始規(guī)律收縮而人類的心臟在妊娠第22天甚至更早的時(shí)候開始[21]。在妊娠期間，心臟的大小會(huì)增加，但其大小與血漿體積和體重的增加成正比[20]。正如預(yù)料的一樣，這些改變在心臟代謝中存在著顯著變化。許多研究證明，生命早期心臟發(fā)育和生長具有獨(dú)特的代謝性。

4 病理性心室重構(gòu)的代謝作用

病理性心室重構(gòu)有許多誘因，其中包括壓力超負(fù)荷、容量超負(fù)荷、心肌梗塞、代謝性疾病如糖尿病和年齡。不同誘因情況下的心室重構(gòu)是不同的，不同情況下的代謝原因也可能不同。由于底物分解代謝在病理性心室重構(gòu)中的作用尚不清楚[22]，下面將討論代謝中間產(chǎn)物的變化如何影響病理性心室重構(gòu)。

在病理性心室重構(gòu)過程中，胎兒基因程序在心臟中的轉(zhuǎn)化和底物修飾偏向于從脂肪酸代謝向葡萄糖代謝轉(zhuǎn)變[23]。然而，胎兒基因程序在心臟代謝的變化并沒有給出明確的定義。如患有病理性心肌肥厚或心力衰竭的人，其脂肪酸的攝取和氧化的代謝可能會(huì)減少、增加或者不變[24]。并且，也有報(bào)道指出導(dǎo)致胎兒基因程序在心臟中的轉(zhuǎn)化和底物修飾偏向于從脂肪酸代謝到葡萄糖代謝可能是與疾病嚴(yán)重程度的差異相關(guān)[25]。與此觀點(diǎn)一致的研究表明，晚期心力衰竭的狗和大鼠其脂肪酸氧化減少[26]。脂肪酸氧化的減少與脂肪酸吸收或線粒體β-氧化相關(guān)基因的表達(dá)減少和底物通過孤立線粒體脂肪酸氧化增加有關(guān)[27]。盡管葡萄糖氧化的增加可能暫時(shí)取代脂肪氧化能力的損失，但是底物依賴性的變化通常與氧化代謝能力減弱、糖酵解速率增加和高能磷酸鹽儲(chǔ)備減少相關(guān)[28]。許多研究表明，糖酵解和葡萄糖氧化速率的降低部分原因是因?yàn)樾募∫葝u素抵抗導(dǎo)致線粒體的氧化能力的降低[29]。

心臟衰竭時(shí)酮體和支鏈氨基酸也發(fā)生顯著變化。在心臟衰竭時(shí)不僅循環(huán)酮體更高，酮代謝基因表達(dá)也明顯增加[30]。酮體能顯著抑制葡萄糖的利用率，這表明它們優(yōu)先于葡萄糖被氧化，并且在酮體足夠多的情況下，它們會(huì)減少心肌脂肪的吸收和利用。支鏈氨基酸在心肌耗氧量中所占比例小于5%，可能是因?yàn)橹ф湴被岱纸獯x酶表達(dá)較低有關(guān)，但是，在心力衰竭中支鏈氨基酸及其代謝產(chǎn)物的升高又似乎在一定程度上說明它們的分解代謝酶表達(dá)增加[31]。

5 小結(jié)與展望

葡萄糖代謝的變化在心肌重塑中起著關(guān)鍵作用，尤其是在運(yùn)動(dòng)、妊娠和發(fā)育的背景下。劇烈運(yùn)動(dòng)增加了心臟負(fù)荷，提高了兒茶酚胺的水平，增加了脂肪酸和乳酸的循環(huán)水平。雖然低強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)似乎會(huì)增加心肌葡萄糖分解代謝，但高強(qiáng)度、長時(shí)間的運(yùn)動(dòng)可能會(huì)通過引發(fā)線粒體分裂，啟動(dòng)線粒體功能減少葡萄糖分解代謝。妊娠期間心肌代謝需求的增加與循環(huán)底物和激素的綜合變化以及心臟的代謝重塑有關(guān)。雖然儲(chǔ)存葡萄糖的分解代謝的減少可能與心肌細(xì)胞的生長相關(guān)，但是生物合成途徑的改變與妊娠的關(guān)系尚不清楚。此外，在妊娠誘導(dǎo)心臟生長的背景下，代謝在基因重排、代謝物信號(hào)和氧化還原平衡中的作用仍不清楚。胎兒心臟的能量依賴于葡萄糖和乳酸鹽，并作為生物合成的碳源。代謝變化對(duì)胎兒和新生兒期表觀遺傳的影響還不清楚。心肌肥厚和心力衰竭的心室重構(gòu)與脂肪酸和支鏈氨基酸氧化的逐漸減少以及心臟對(duì)葡萄糖和酮體能量的依賴增加有關(guān)。總之，葡萄糖代謝中穩(wěn)態(tài)的喪失以及合成代謝途徑和分解代謝途徑之間的改變關(guān)系是大多數(shù)病理重構(gòu)的特征。