張文杰 毛寧 王濱*

前列腺癌（prostate cancer, PCa）是老年男性最常見的惡性腫瘤之一， 在美國其發(fā)病率高居男性腫瘤首位，死亡率居第2 位[1]。近年P(guān)Ca 在我國的發(fā)病率也呈快速上升趨勢[2]。多參數(shù)MRI（multi-parametric MRI,mp-MRI）因具有良好的軟組織對比度，能提供相關(guān)病灶的解剖、功能和某些特征信息，已成為檢測PCa 最常用的一種成像方法[3]。來自英國的一項大數(shù)據(jù)研究[4]顯示，在初次活檢前運(yùn)用mp-MRI檢查， 有四分之一的病人可避免不必要的活檢以及臨床上的過度診療。隨著成像數(shù)量的不斷增加，對MRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行計算機(jī)化處理和有用信息提取的要求越來越高。人工智能（artificial intelligence，AI）通過模擬人腦的邏輯思維能力、學(xué)習(xí)記憶以及推理過程，制造一種輔以最簡化的人工操控就能以人腦類似的方式進(jìn)行思考和反應(yīng)的智能系統(tǒng)[5]。影像組學(xué)源自計算機(jī)輔助診斷（computer aided diagnosis,CAD），結(jié)合了機(jī)器學(xué)習(xí)與醫(yī)學(xué)影像定量處理方法， 是改進(jìn)AI+CAD 的關(guān)鍵技術(shù)。通過對傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)影像進(jìn)行定量分析來提取有用臨床信息， 目前已應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的多個方面。影像組學(xué)在PCa 中的應(yīng)用不僅能實現(xiàn)疾病的自動定位， 而且可以提供一種無創(chuàng)性評估其生物學(xué)行為的方法。本文系統(tǒng)闡述影像組學(xué)在PCa 中的研究進(jìn)展。

1 影像組學(xué)概述

影像組學(xué)是指借助于計算機(jī)技術(shù)對醫(yī)學(xué)影像中的海量數(shù)據(jù)進(jìn)行定量分析， 從中篩選具有臨床預(yù)測價值的特征[6]。它將人眼可見的黑白灰階影像判讀轉(zhuǎn)變?yōu)榧y理特征分析，轉(zhuǎn)變了傳統(tǒng)的診療模式[7]。它的基本流程主要包括以下幾部分：①高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化影像的獲取。該部分保證了影像數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性[8]。采集mp-MRI 影像后，需要對其進(jìn)行預(yù)處理以減少噪聲、消除影像失真，進(jìn)而降低病人間的可變性。②病灶分割。采取人工或自動的方法對興趣區(qū)（ROI）進(jìn)行逐層勾畫，以便準(zhǔn)確地判定腫瘤邊界。隨著計算機(jī)技術(shù)的不斷進(jìn)步及分割算法的完善，全自動分割方法將成為主流手段[9]。近年有研究者[10]開發(fā)了一些包括機(jī)器學(xué)習(xí)在內(nèi)的前列腺分割的新方法，如卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，但由于模型的可解釋性有限，深度學(xué)習(xí)方法在分割中的可靠性和穩(wěn)定性還有待進(jìn)一步探究。③特征提取。此為影像組學(xué)的核心流程，提取的特征包括形狀或大小、一階特征、二階（紋理）特征、更高階的統(tǒng)計特征及其他特殊影像的特征，其中紋理特征在過去10 年中得到了廣泛應(yīng)用。腫瘤異質(zhì)性是目前癌癥治療的一大挑戰(zhàn)， 而紋理特征結(jié)合成像的3D 性質(zhì)， 可以定量評估腫瘤的異質(zhì)性[11]，其有望成為新的腫瘤標(biāo)志物。④特征篩選與量化。對于含有大量特征的研究， 通常需要通過特征篩選來選擇最有價值的特征子集。常用的特征篩選方法有LASSO 回歸模型、最大相關(guān)最小冗余法、主成分分析法等。主成分分析是最常用的降維技術(shù)， 已在多項研究中應(yīng)用[12]。⑤模型構(gòu)建。運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)等方法建立與臨床相關(guān)的預(yù)測模型并對其進(jìn)行驗證。常用的驗證方法包括留一法、交叉驗證等，衡量數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)包括準(zhǔn)確度、受試者操作特征（ROC）曲線下面積(area under the curve,AUC)、敏感度、特異度等指標(biāo)。AUC 是一種較為常用的定量測量指標(biāo)，已在大多數(shù)研究中用于性能評估[13-15]。

2 影像組學(xué)在PCa 中的應(yīng)用

2.1 診斷 目前，mp-MRI 是診斷前列腺疾病的最佳影像檢查方法，PCa 在T1WI 上通常呈等信號，T2WI 上表現(xiàn)為正常高信號的外周帶內(nèi)出現(xiàn)低信號結(jié)節(jié)；擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）上擴(kuò)散受限；增強(qiáng)掃描中病灶通常表現(xiàn)為局灶性早期強(qiáng)化， 隨后對比劑迅速清除。以mp-MRI 數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)檢測PCa 是現(xiàn)階段前列腺影像組學(xué)研究的重點(diǎn)；同時，影像組學(xué)的出現(xiàn)也加速了腫瘤位置預(yù)測模型的CAD 系統(tǒng)開發(fā)。

最早的一種前列腺CAD 系統(tǒng)是由Madabhushi等[16]開發(fā)的，除采用一階和二階的統(tǒng)計方法，還加入Gabor 濾波器、 離散余弦變換和基于梯度的特征自動檢測PCa，獲得了較高敏感度和特異度。近年研究者[17-18]開發(fā)的前列腺CAD 系統(tǒng)則利用隨機(jī)森林分類的方法從T2WI、表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）和b 值為2 000 s/mm2的DWI 影像中提取空間、強(qiáng)度和紋理特征來檢測PCa，結(jié)果顯示該方法檢測PCa 的AUC 為0.93，優(yōu)于在相同數(shù)據(jù)下使用支持向量機(jī)（support vector machine,SVM）的檢測結(jié)果。此外，Chung 等[19]構(gòu)建了一個自動檢出PCa 的影像組學(xué)驅(qū)動條件隨機(jī)域框架，基于20 例前列腺mp-MRI 數(shù)據(jù)對此方法進(jìn)行評價， 結(jié)果顯示該框架能夠自動檢測體素分辨的PCa。還有研究者[20]基于mp-MRI 構(gòu)建了MAPS（morphology, asymmetry, physiology and size）特征結(jié)合模型，并用已有數(shù)據(jù)驗證了此算法的有效性。

2012 年，歐洲放射學(xué)會推出了前列腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（prostate imaging reporting and data system,PI-RADS）， 旨在標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范前列腺的MRI報告；2014 年又發(fā)布了第2 版（PI-RADS v2），更為細(xì)化地分析了T2WI、DWI 以及動態(tài)增強(qiáng) （DCE）-MRI 序列的診斷價值。有研究[21]表明，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的MRI 組學(xué)分析方法可提高PI-RADS v2 的診斷效能， 添加組學(xué)特征后，PI-RADS v2 對外周帶及移行帶腫瘤的診斷性能均有顯著改善。由此可見， 影像組學(xué)在PCa 檢測和診斷方面具有良好的應(yīng)用前景，AI 可多學(xué)科、 多指標(biāo)協(xié)同綜合診斷， 這也將成為PCa 診斷的趨勢。

2.2 鑒別診斷 影像組學(xué)特征在前列腺外周帶、移行帶腫瘤之間以及癌癥組織與非癌組織之間均存在顯著差異。Wibmer 等[22]研究表明，從mp-MRI 影像上提取的灰度共生矩陣 （gray-level co-occurrence matrix,GLCM） 特征可用于外周帶與移行帶腫瘤的鑒別診斷。Litjens 等[23]通過對70 例前列腺全切病人術(shù)前mp-MRI 影像研究發(fā)現(xiàn)，高b 值（b=800 s/mm2）的DWI 序列在鑒別PCa 與良性增生方面更有價值，DCE-MRI 序列鑒別PCa 與前列腺萎縮或炎癥更有價值，而ADC 是診斷高級別PCa 更有優(yōu)勢的指標(biāo)。Sidhu 等[24]則探究了移行帶腫瘤的組學(xué)特征，結(jié)果顯示， 移行帶腫瘤較正常前列腺組織影像組學(xué)特征的ADC 直方圖峰度和T1熵降低。MRI 紋理分析在PCa中的應(yīng)用值得進(jìn)一步研究。

2.3 病理分級及侵襲性評估 PCa 可分為低危型及高危型，高危型即臨床顯著癌，通常指Gleason 評分≥4＋3、腫瘤體積≥0.5 cm3、高度侵襲性且易復(fù)發(fā)的腫瘤[25]。篩選出更多臨床顯著PCa 是PCa 影像組學(xué)未來發(fā)展的目標(biāo)[26]?；赥2WI 提取GLCM 特征結(jié)果顯示， 特征參數(shù)對比度及均勻性在評估腫瘤侵襲性、 鑒別高低危PCa 方面的診斷效能優(yōu)于DWI 的ADC 值[27]，表明影像組學(xué)在鑒別PCa 侵襲性方面較傳統(tǒng)影像診斷方法更有優(yōu)勢。還有研究者[28]基于影像組學(xué)方法構(gòu)建了PCa 有無包膜侵犯的預(yù)測模型，研究證實該模型具有較好的臨床實用性。為尋找臨床顯著和不顯著前列腺病變的最佳鑒別特征，Parra等[14]則提取了DCE-MRI 上與病人活檢結(jié)果相關(guān)的7 類特征進(jìn)行系統(tǒng)量化，并建立分類器模型，得到的AUC 值為0.82。為了捕獲PCa 的異質(zhì)性，Orczyk等[29]制定了結(jié)合多個MRI 序列的熵值評分（entropy score，ES）（ES=EADC+EKtrans+Eve+ET2WI）標(biāo)準(zhǔn)，并證實它對臨床顯著PCa 檢測和分層的應(yīng)用價值，結(jié)果表明該方法可使53%的MRI 顯示的病變避免活檢取樣且不會遺漏重要病變。Varghese 等[12]運(yùn)用大數(shù)據(jù)建立分類器，亦證實了PCa 影像組學(xué)的分類方法可以客觀解讀mp-MRI 影像對PCa 風(fēng)險評估的價值。

2.4 臨床決策與療效監(jiān)測 在PCa 根治術(shù)或放療后，27%~53%的病人會出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)， 因缺乏正常的解剖結(jié)構(gòu)以及瘢痕組織的形成， 治療后復(fù)發(fā)的PCa 一般較難診斷。Gnep 等[30]研究T2WI 的Haralick紋理特征與外周帶PCa 放療后生化復(fù)發(fā)的相關(guān)性，結(jié)果顯示， 腫瘤體積、 對比度與其生化復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，建立的結(jié)合模型C 指數(shù)為0.90。另外，Lin 等[31]通過探究5 只PCa 小鼠放療后ADC 特征改變， 結(jié)果顯示ADC 與細(xì)胞外間隙、核大小呈正相關(guān)，與核計數(shù)呈負(fù)相關(guān)。作為一種放射學(xué)生物標(biāo)志物， 與組織學(xué)指標(biāo)相關(guān)的ADC 特征可作為評價腫瘤異質(zhì)性和放療反應(yīng)的一種手段。在疾病監(jiān)測方面， 影像組學(xué)可無創(chuàng)性地提高主動監(jiān)測PCa 的性能。根據(jù)歐洲泌尿外科指南的建議， 局部進(jìn)展不需要立即局部治療的PCa 病人可選擇等待觀察，而低危PCa 可選擇主動監(jiān)測。Algohary 等[32]利用基于MRI 的影像組學(xué)特征主動監(jiān)測56 例術(shù)前活檢的PCa 病人是否存在具有臨床意義的進(jìn)展， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)7 個T2WI 特征、3 個ADC 特征與其進(jìn)展有關(guān)。

PCa 病人在接受放療的同時， 必然會發(fā)生各種臨床并發(fā)癥，如結(jié)直腸毒性、大小便失禁等。如何在保證療效的同時降低劑量以減少甚至避免并發(fā)癥的發(fā)生，是臨床醫(yī)生密切關(guān)注的問題。Shiradkar 等[33]基于mp-MRI 影像組學(xué)特征的架構(gòu)模型精準(zhǔn)地制定PCa 局部靶向放療方案，結(jié)果顯示，靶向位置鄰近器官的放療劑量減少， 而癌變部位的劑量相應(yīng)增加。同時，放療前、后MR 組學(xué)特征的變化可以評估相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[34]。Rossi 等[15]利用3D 劑量分布的紋理特征分析來建立預(yù)測PCa 放療后并發(fā)癥發(fā)生率的模型， 結(jié)果表明加入紋理分析特征后預(yù)測放療后的直腸出血、大小便失禁、夜尿癥的AUC 值均較前提高。在內(nèi)分泌治療方面，Daniel 等[35]探究了雄激素剝奪治療前后對局灶性PCa 放療病人DWI、T2WI 的直方圖及紋理分析的影響，結(jié)果顯示，無論在雄激素剝奪治療組還是非雄激素剝奪治療組中， 紋理分析的特異性和敏感性均優(yōu)于常規(guī)直方圖參數(shù)。

2.5 影像基因組學(xué) 影像基因組學(xué)是影像組學(xué)與基因組學(xué)的整合體， 旨在開發(fā)結(jié)合表型和基因型指標(biāo)的影像生物標(biāo)志物， 以加深對腫瘤生物學(xué)行為的認(rèn)識，捕捉腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性[36]。

近年來影像基因組學(xué)在PCa 方面的研究也取得了一些進(jìn)展。2016 年McCann 等[37]首次發(fā)表了這方面的文章，PTEN 是PCa 中變異率最高的一種抑癌基因， 高達(dá)60%的局部晚期PCa 病人會出現(xiàn)PTEN 基因的雜合缺失，該研究從30 例PCa 病人的45 個外周帶病變中提取MRI 特征， 并分析該結(jié)果與前列腺切除術(shù)標(biāo)本上PTEN 表達(dá)的關(guān)系， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTEN 表達(dá)與一個定量灌注參數(shù)存在較弱相關(guān)性。而Bates 等[38]則研究了前列腺特異性膜抗原與影像組學(xué)特征的相關(guān)性， 該抗原是一種存在于前列腺細(xì)胞膜的跨膜蛋白， 特異性較前列腺特異性抗原更高，結(jié)果表明，前列腺特異性膜抗原的表達(dá)水平與紋理參數(shù)中的峰度、 正像素均值之間具有相關(guān)性。另一項研究[39]對106 例病人的MRI 影像特征與細(xì)胞周期進(jìn)展評分進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，PI-RADS 與細(xì)胞周期進(jìn)展評分顯著相關(guān)。Wibmer 等[40]也進(jìn)行了類似的研究，結(jié)果表明包膜侵犯是PCa 更具侵襲性的一種基因表型。因此，影像基因組學(xué)有望通過無創(chuàng)、常規(guī)的影像學(xué)檢查了解疾病的基因表達(dá)譜， 從而成為PCa 診療問題的一個突破口。

3 需要解決的問題

綜上，影像組學(xué)為醫(yī)學(xué)成像提供了一種低成本、高通量的數(shù)據(jù)分析方法， 從而有利于腫瘤的準(zhǔn)確檢測和癌癥的個性化診療。目前影像組學(xué)的研究尚處于初步階段， 還存在許多問題需要解決： ①質(zhì)量控制。有研究[41]表明，即使在小樣本研究中，用于特征評估的圖像類型、預(yù)處理和ROI 的差異也可能極大地影響某些特征的可重復(fù)性。因此， 需要解決圖像采集校準(zhǔn)、 采集參數(shù)和機(jī)型不同造成的差異。②數(shù)據(jù)共享是最大的挑戰(zhàn)。建立多中心、 大數(shù)據(jù)的病例集是解決問題的關(guān)鍵。③圖像分割。目前多采取手工或半自動方式勾畫ROI，存在主觀性差異，可重復(fù)性差。通用于所有醫(yī)學(xué)圖像的分割算法仍有待進(jìn)一步開發(fā)。④影像組學(xué)評估的參數(shù)較多， 沒有統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn)。相信隨著醫(yī)學(xué)影像設(shè)備及計算機(jī)技術(shù)的不斷發(fā)展， 影像組學(xué)必將在臨床腫瘤學(xué)乃至整個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。