李洋洋 劉捷 曾超美

乳糖(lactose)是人類和哺乳動物乳汁中特有的碳水化合物，是由葡萄糖和半乳糖組成的雙糖。在嬰幼兒生長發(fā)育過程中，乳糖不僅可以提供能量，還參與大腦的發(fā)育進(jìn)程。人們攝入乳糖后需要乳糖酶(lactase)將其分解成單糖后才可以被吸收。如果因各種原因?qū)е聰z入的乳糖不能或不能完全被分解吸收而產(chǎn)生的消化道癥狀稱之為乳糖不耐受(lactose intolerance，LI)。其關(guān)鍵是乳糖酶的相對或絕對缺乏。LI在中國嬰幼兒中發(fā)病率極高，可達(dá)46.9%～70.0%，其最常見的癥狀為腹瀉，如若不引起重視可導(dǎo)致慢性腹瀉、營養(yǎng)不良、貧血、骨質(zhì)疏松等長期危害。故本文就LI的發(fā)病機(jī)制、臨床分型、診斷方法及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、LI的發(fā)病機(jī)制

1. 乳糖的消化吸收：乳糖是以單體分子形式存在于乳中的唯一雙糖，由葡萄糖和半乳糖通過1，4-糖苷鍵連接而成，經(jīng)乳腺內(nèi)乳糖合成酶作用產(chǎn)生。以人乳中含量最為豐富，約為7.2 g/100 ml，牛乳中的含量為4.7 g/100 ml。乳糖主要在空回腸消化吸收，通過小腸上皮細(xì)胞刷狀緣分泌的乳糖酶將其水解為葡萄糖和半乳糖，后通過細(xì)胞的主動轉(zhuǎn)運而吸收。葡萄糖主要為機(jī)體提供能量，而半乳糖以糖苷鍵結(jié)合于神經(jīng)酰胺上，形成半乳糖腦苷脂，從而參與大腦的發(fā)育。嬰兒期是神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵期，因此，乳糖對嬰兒期的神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育至關(guān)重要。

2. 乳糖酶的發(fā)育及遺傳特點：乳糖酶又稱β-半乳糖苷酶，是由小腸上皮細(xì)胞刷狀緣分泌，其活性從十二指腸近端段向遠(yuǎn)端段逐漸增加，在空腸或近段回腸達(dá)高峰，末段回腸乳糖酶活性較低。乳糖酶的編碼基因lactasegene(LCT) 位于2號染色體長臂上(2q21-22)，長度約50 kb。胎齡8周時，小腸上皮細(xì)胞內(nèi)乳糖酶已經(jīng)開始表達(dá)，胎齡12周起就可在腸道中檢測到乳糖酶，從胎齡34周起直至足月，乳糖酶的表達(dá)逐漸到達(dá)高峰，足月兒乳糖酶發(fā)育基本成熟，而后從生后數(shù)月開始乳糖酶的活性逐漸下降。在澳大利亞土著居民中，生后6個月到1歲，盡管有些嬰兒尚未斷奶，但可繼發(fā)乳糖的消化能力下降。然而，在某些人群如北歐，尤其是瑞典和丹麥(>90%)，乳糖酶活性持久表達(dá)而不下降?，F(xiàn)已明確，乳糖酶活性的差異是由遺傳多態(tài)性引起的，是由對LCT具有順式作用的多態(tài)元件控制。由于乳糖酶活性的不同，人群中存在三種基因型[1]，即純合乳糖酶持續(xù)性(homozygous lactase persistent，LP)、純合乳糖酶非持續(xù)性(homozygous lactase non-persistent，LNP)和雜合子(heterozygotes)(見表1)。LNP是人群中最常見的表型，約占65%～70%[2]。LP的遺傳特性是由LCT上游增強(qiáng)子區(qū)域中的等位基因的變異造成的，多種不同的功能等位基因逐漸被發(fā)現(xiàn)，在不同的人群中表現(xiàn)出顯著的多樣性。表1中列舉的C/T 13910的突變基因位于LCT基因上游的14 kb，早在2002年已被闡述[3]。LP表型僅在長期使用牛奶和奶制品的人群中常見，是強(qiáng)烈定向選擇的結(jié)果，在亞洲國家中少見。LNP是中國最常見的表型，幾乎占100%?，F(xiàn)已明確，乳糖酶的活性在足月新生兒中是高的，之后由于基因的多態(tài)性使信使RNA的高表達(dá)或低表達(dá)，從而導(dǎo)致了乳糖酶活性的持續(xù)性或非持續(xù)性[4]。

表1 導(dǎo)致乳糖酶活性的不同基因型

3. LI的發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)：乳糖酶與其他雙糖酶相比，成熟最晚、含量最低、最易受損、修復(fù)最慢。乳糖攝入后，在乳糖消化吸收的任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，均可導(dǎo)致腸腔內(nèi)乳糖濃度的異常升高。過高的乳糖濃度使腸腔內(nèi)滲透壓升高，從而導(dǎo)致滲透性腹瀉。同時，未消化的乳糖進(jìn)入結(jié)腸段，腸道內(nèi)菌群會將乳糖分解為乳酸等有機(jī)酸，進(jìn)一步提高腸腔滲透壓，并釋放氫氣、甲烷等氣體，刺激腸道蠕動，加重腹瀉，并且出現(xiàn)腹脹、腹痛等臨床癥狀。而釋放的氫氣一部分彌散進(jìn)入血循環(huán)，通過呼吸運動由肺排出，這也成為乳糖氫呼氣實驗的臨床基礎(chǔ)。

乳糖酶缺乏時并不一定都出現(xiàn)臨床癥狀。乳糖酶的活性與多種因素有關(guān)，一般不會完全消失，有的患兒由于乳糖攝入量少等原因沒有出現(xiàn)臨床癥狀，稱為乳糖吸收不良(Lactose malabsorption)。而LI主要指因乳糖酶缺乏導(dǎo)致乳糖吸收障礙而出現(xiàn)腹瀉、腹脹、嘔吐、腹痛等臨床癥狀。Levitt等[5]將LI定義為攝入12 g乳糖負(fù)荷后出現(xiàn)臨床癥狀而攝入等量安慰劑不出現(xiàn)癥狀。其特點是在攝入乳糖后出現(xiàn)消化道癥狀，且癥狀的嚴(yán)重程度與攝入乳糖的量有關(guān)。嬰兒LI的臨床表現(xiàn)以腹瀉為主，呈黃或青綠色、蛋花湯樣或稀糊狀含氣樣便，有酸臭味，腹瀉次數(shù)多少不等，多者可達(dá)數(shù)十次，重癥者甚至出現(xiàn)粘液血便及小腸壞死。而另一方面，急性或慢性腹瀉導(dǎo)致腸黏膜受損后亦可引起乳糖酶生成減少，可繼發(fā)LI，進(jìn)一步加重癥狀。另外，因為乳糖在腸道內(nèi)經(jīng)過發(fā)酵生成的乳酸可協(xié)助人體對鐵、鈣、鋅等微量元素的吸收，長期LI患兒會演變成遷延性或慢性腹瀉，因而可以限制正常的生長發(fā)育，造成營養(yǎng)不良、貧血、骨質(zhì)疏松等后果。

母乳中乳糖含量明顯高于牛乳，故母乳喂養(yǎng)兒常常會發(fā)生腹瀉，之前被診斷為生理性腹瀉。臨床上發(fā)現(xiàn)這些嬰兒在換用免乳糖奶粉后腹瀉會明顯好轉(zhuǎn)。因此，有學(xué)者認(rèn)為生理性腹瀉可以歸因于LI，但仍需科學(xué)設(shè)計的大樣本臨床試驗證實。

二、LI的臨床分型

1.發(fā)育性乳糖酶缺乏(developmental lactase deficiency)：又稱為相對乳糖酶缺乏癥，此型主要見于胎齡小于34周的早產(chǎn)兒。因為34周以下早產(chǎn)兒乳糖酶發(fā)育尚未成熟，所以早產(chǎn)兒對乳糖的耐受性相對較差。早在20世紀(jì)90年代，Shulman等[6]就提出乳糖酶活性增加是腸道成熟的標(biāo)志，而早期喂養(yǎng)可能促進(jìn)早產(chǎn)兒乳糖酶活性增加[7]。乳糖酶的活性可能與多種因素相關(guān)，如胎齡、出生體重、喂養(yǎng)方式和開奶時間等，但具體調(diào)控機(jī)制不詳[8]。

2.先天性乳糖酶缺乏(congenital lactase deficiency)：此型患兒較為罕見，文獻(xiàn)報道的病例很少，是LI較嚴(yán)重的類型，多為常染色體隱形遺傳，典型的特點是出生時乳糖酶活性低下或缺乏，而其他雙糖酶和小腸上皮細(xì)胞的組織學(xué)結(jié)構(gòu)是正常的[9-10]。該類型患兒生后早期即可發(fā)病，吃奶后明顯，可出現(xiàn)水樣腹瀉、腹脹、營養(yǎng)不良等，可在早期出現(xiàn)脫水、電解質(zhì)紊亂甚至危及生命，僅能通過無乳糖奶粉喂養(yǎng)改善癥狀。

3.原發(fā)性乳糖酶缺乏(primary lactase deficiency)：也稱為成人型低乳糖酶癥(adult-type hypolactasia biopsy)。該型患兒出生時大多乳糖酶正常，隨著年齡的增長，乳糖酶活性逐漸下降，成年時乳糖酶活性降至出生時的5%～10%。此種類型是LI及乳糖吸收不良的最常見原因。但全世界不同種族人群發(fā)病率不同，亞種人發(fā)病率接近100%，白種人發(fā)病率最低，約為2%～15%[11]。但并不是所有的原發(fā)性乳糖酶缺乏者均會出現(xiàn)臨床癥狀。因為嬰幼兒以含乳糖較多的母乳或牛乳為主食，所以該年齡段的臨床癥狀較明顯。較大兒童及成人不是以乳糖為主要飲食，故攝入少量乳糖尚不至于引發(fā)臨床癥狀。

4.繼發(fā)性乳糖酶缺乏(secondary lactase deficiency)：所有可以使小腸粘膜上皮細(xì)胞受損的疾病均可以繼發(fā)乳糖酶的缺乏，從而引起LI的癥狀，如感染性腹瀉、窒息缺氧、克羅恩病、胃腸手術(shù)等。輪狀病毒腸炎也常繼發(fā)乳糖酶缺乏，隨著疾病的恢復(fù)，損傷的小腸粘膜上皮細(xì)胞也逐漸恢復(fù)，乳糖酶活性可逐漸提高。

三、LI常用的診斷方法

目前，國內(nèi)還沒有把乳糖酶缺乏的實驗室診斷作為必要的診斷依據(jù)，國內(nèi)僅有少數(shù)醫(yī)院通過檢測大便乳糖及大便 pH 值來診斷乳糖酶缺乏。臨床上多以診斷性去乳糖治療或添加乳糖酶等試驗性診斷治療方法來觀察癥狀是否好轉(zhuǎn)來考慮或排除LI。常用的診斷方法有如下幾種。

1. 乳糖耐量實驗：乳糖被乳糖酶分解產(chǎn)生半乳糖和葡萄糖，乳糖耐受者血糖會出現(xiàn)明顯的峰值，若乳糖酶缺乏不能分解乳糖產(chǎn)生葡萄糖，則血清葡萄糖水平呈現(xiàn)平滑曲線。該方法需要服用負(fù)荷量的乳糖(成人50 g，兒童1～2 g/kg)，分別在-5 min，0 min，15 min，30 min，45 min和60 min后測定血漿葡萄糖濃度，如果血糖上升幅度大于1.4 mmol/L提示乳糖耐受，反之則考慮乳糖吸收不良[12]。該方法可以受到胃排空、葡萄糖代謝情況、腸蠕動等相關(guān)因素的影響。一項Meta分析顯示，該實驗的靈敏度為0.94(95%CI:0.9～0.97)，特異度為0.90(95%CI:0.84～0.95)[13]。因目前臨床上末梢血糖監(jiān)測手段較為普遍，因此該方法用于嬰幼兒甚至新生兒的LI檢測較為方便。但是早產(chǎn)兒對LI情況較為嚴(yán)重時不建議應(yīng)用該方法。

2. 大便還原糖及pH值測定：未消化的乳糖進(jìn)入結(jié)腸后，腸道內(nèi)菌群會將乳糖分解為乳酸、脂肪酸等有機(jī)酸，使大便呈酸性，因此測定大便中還原糖及pH值可用來判斷乳糖分解的程度?？梢杂么姿徙U氫氧化銨法或者改良班氏試劑法來定性測定大便還原糖，一般認(rèn)定還原糖(++)即為陽性。大便pH值<5.5為LI的證據(jù)。該方法簡便、操作性強(qiáng)，缺點是留取大便時需要新鮮標(biāo)本，稀便時液態(tài)大便不能滲漏至尿布上，嬰幼兒留取標(biāo)本較困難，且還原糖的測定讀取結(jié)果判斷顏色時有主觀因素的存在。該方法可用于人群的普篩，也可用于早產(chǎn)兒LI的檢測。

3. 尿半乳糖的測定：乳糖在小腸中被分解為葡萄糖和半乳糖，半乳糖經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收后大部分經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為葡萄糖或者合成半乳糖苷參與腦苷脂的形成，小部分經(jīng)尿液排出體外。測定尿中半乳糖含量是LI、遺傳性肝病、半乳糖血癥等代謝性疾病的常用方法之一[14]。該實驗先讓患兒排空膀胱，然后在負(fù)荷量乳糖后測定尿半乳糖含量。該方法的靈敏度和特異度較高，且具有無創(chuàng)、方便等優(yōu)勢，可用于嬰幼兒甚至新生兒LI的診斷。

4. 乳糖氫呼氣實驗：體內(nèi)未消化的乳糖可被分解產(chǎn)生氫氣，由肺部排出，而正常情況下人體并不產(chǎn)生氫氣，故而可以測定呼出氫氣的水平而間接判定乳糖吸收的情況。測定基礎(chǔ)氫氣值后攝入負(fù)荷量乳糖，3 h內(nèi)測定呼氣中氫氣濃度，與基礎(chǔ)值比較升高>0.02 mmol/L(20 ppm)即為陽性，表示存在乳糖酶缺乏。該方法是成人診斷LI的最常用方法。但是，當(dāng)小腸細(xì)菌過度生長時，易出現(xiàn)假陽性；當(dāng)結(jié)腸存在不產(chǎn)氣的細(xì)菌時，可以出現(xiàn)假陰性結(jié)果[15]。Ruzsanyi等[16]對32個患兒進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)有12個患兒氫呼氣實驗陽性，而僅有5人有LI的癥狀，這5人中僅有3人乳糖耐量實驗陽性，4人有LI的癥狀但是氫呼氣實驗陰性，提示該實驗可能有較高的假陽性率和假陰性率。此方法簡便、易操作，且無創(chuàng)，但是需要呼吸運動的配合，嬰幼兒因為哭鬧、過度換氣等原因難以配合，故不適用于小嬰兒。

5. 血半乳糖測定：空腹進(jìn)食負(fù)荷量乳糖(兒童2 g/kg，成年人50 g)后測定血半乳糖濃度，如果服乳糖后40 min血半乳糖濃度<0.3 mmol/L則提示乳糖吸收不良。

6. 基因檢測：多用于遺傳學(xué)研究，未在臨床廣泛推廣。

7. 小腸活檢乳糖或乳糖酶測定：該方法為侵入性檢查，對嬰幼兒來說操作不易，且家長難以接受，臨床應(yīng)用較少。

四、LI的治療手段

LI的治療與其臨床分型密切相關(guān)，對于先天性乳糖酶缺乏應(yīng)終身禁食乳糖，而繼發(fā)性乳糖酶缺乏者以治療原發(fā)病為主。不是所有的LI患兒均需要治療，若患兒消化道癥狀不嚴(yán)重，也不影響生長發(fā)育，一般不需要特殊治療。但如癥狀嚴(yán)重，如腹瀉次數(shù)較多(4 次/日)、體重增加緩慢的新生兒和嬰幼兒，需采取相應(yīng)治療措施。

1.飲食回避：主要包括低乳糖或去乳糖配方奶喂養(yǎng)，需要根據(jù)癥狀輕重來選擇哪一種喂養(yǎng)方式。去乳糖配方奶系優(yōu)質(zhì)牛乳蛋白配方，不含乳糖，用麥芽糖糊精或玉米淀粉等碳水化合物代替乳糖，同時蛋白質(zhì)、脂肪、維生素、微量元素等配方奶粉的成分仍保留。對于先天性乳糖酶缺乏患兒需長期應(yīng)用去乳糖奶粉喂養(yǎng)；對于原發(fā)性乳糖酶缺乏者，因其臨床癥狀與進(jìn)食乳糖的量密切相關(guān)，如有嚴(yán)重癥狀可先應(yīng)用去乳糖奶粉喂養(yǎng)，待癥狀緩解后可選用低乳糖配方奶喂養(yǎng)，之后可逐漸增加攝入乳糖量或少量多次以增加乳糖耐受性。

2. 添加乳糖酶：去乳糖配方奶喂養(yǎng)對緩解LI有較好的效果，但因乳糖可以參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、微量元素如鈣、鐵、鋅的吸收等過程，因而一般來說無乳糖飲食2周后要逐漸過渡到低乳糖飲食直至患兒耐受。應(yīng)用乳糖酶制劑治療LI理論上可以克服無乳糖飲食的缺點，它可以使患兒，尤其對于發(fā)育性乳糖酶缺乏的早產(chǎn)兒，無需改變原有飲食結(jié)構(gòu)，保證嬰幼兒繼續(xù)從母乳中獲得抗體等有益成分，增強(qiáng)患兒免疫力，縮短病程，促進(jìn)病情恢復(fù)。有文獻(xiàn)報道每天服用1 500 u的乳糖酶可改善胃腸道癥狀、使呼氣實驗中氫氣的水平降低，然而仍然需要相關(guān)研究證實[17]。Erasmus等[18]給早產(chǎn)兒以早產(chǎn)兒配方奶粉喂養(yǎng)的同時添加乳糖酶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒體重增長和血清白蛋白水平高于對照組，但對身長、頭圍、耐受性、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)發(fā)生沒有影響。給LI的嬰幼兒補(bǔ)充乳糖酶在國外早已開始應(yīng)用，現(xiàn)如今國內(nèi)一些醫(yī)院也開始應(yīng)用乳糖酶治療LI的嬰幼兒，在喂奶同時給予乳糖酶，取得了較好的治療效果。但是乳糖酶價格相對昂貴，這也是在國內(nèi)沒有普遍應(yīng)用的原因之一。

目前已經(jīng)投放市場的乳糖酶產(chǎn)品，一種是克魯維酵母制備的乳糖酶，另一種是黑曲霉制備的真菌乳糖酶?？唆斁S酵母菌的乳糖酶的最適pH值為6.0～7.0；來源于黑曲霉乳糖酶的最適pH為3.5～4.0。酵母乳糖酶作用溫度在35℃左右，霉菌最適作用溫度一般在50℃以上，最高可達(dá)60℃。目前商業(yè)用酶源一般認(rèn)為酵母(如乳酸克魯維酵母、脆壁克魯維酵母)最為安全。由于受乳糖酶最適pH的限制，單純進(jìn)食乳糖酶易被胃酸破壞而影響療效，最好同時進(jìn)食乳糖酶和奶粉或母乳，因此對于母乳喂養(yǎng)兒的家長來說最好先將母乳擠出，加用乳糖酶后再喂到嬰兒口中，這一過程需注意避免污染。

3. 益生菌：益生菌進(jìn)入人體后，在腸道中分泌β-半乳糖苷酶，改善機(jī)體對乳糖的代謝吸收；使胃排空速度和腸轉(zhuǎn)運時間減慢，延長小腸內(nèi)殘存乳糖酶消化乳糖的時間，促進(jìn)乳糖分解吸收；也可加強(qiáng)結(jié)腸酵解作用，以此改善LI的臨床表現(xiàn)。益生菌主要包括乳酸菌(如乳酸桿菌、雙歧桿菌)以及其它如鏈球菌、腸球菌、擬桿菌中的某些菌株。近年來國內(nèi)外多項研究均表明，益生菌可緩解LI的癥狀[19-20]。目前應(yīng)用最多的益生菌主要有雙歧桿菌與乳酸桿菌。

4. 其他：鈣與乳糖可形成絡(luò)合物,當(dāng)乳糖被消化生成乳酸后，腸道的pH 值就會降低，進(jìn)而促進(jìn)鈣的吸收。同樣有機(jī)酸與鋅結(jié)合可促進(jìn)鋅的吸收，當(dāng)嬰幼兒體內(nèi)的乳糖發(fā)生不耐受時，鋅的吸收就會受到影響。國內(nèi)有小樣本量的研究表明，LI可影響鈣、鐵、鋅的吸收[21]。故可以根據(jù)臨床表現(xiàn)適量添加鐵劑、鈣劑、鋅劑等，避免長期LI繼發(fā)的貧血、骨質(zhì)疏松等表現(xiàn)。

綜上所述，LI的發(fā)病機(jī)制為乳糖酶的相對或絕對缺乏，在中國嬰幼兒中較常見，嚴(yán)重的LI可引起較嚴(yán)重的不良后果。然而因其臨床癥狀并無特異性，臨床醫(yī)生需注意與腹瀉、腹脹等相關(guān)癥狀進(jìn)行鑒別，及時有效地做出判斷及處理。對于LI的治療以低/去乳糖喂養(yǎng)或添加乳糖酶為主，可以加用益生菌?；蛑委熌壳疤幱趯嶒炑芯恐校嘈艑砟艹蔀長I癥治療的有效手段。