鄒子驊 綜述，張弘綱審校

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京1000210

在全世界范圍內(nèi)，胃癌發(fā)病率位居惡性腫瘤第4位，病死率位居第3位[1]。手術(shù)是唯一可能根治胃癌的方法，但對于晚期胃癌，內(nèi)科治療往往更為重要。經(jīng)過數(shù)十年的臨床探索，晚期胃癌的預(yù)后較前有所改善，但目前5年生存率僅為10%左右[2]。目前氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類藥物化療是晚期胃癌一線治療的基礎(chǔ)，但傳統(tǒng)的化療方案僅能延長晚期胃癌患者10個月左右的生存期[3]。2009年ToGA試驗(yàn)[4]的成功宣告胃癌分子靶向治療時代的到來，如今越來越多的靶向治療藥物被應(yīng)用于胃癌領(lǐng)域，而抗血管生成藥物正是其中的代表。腫瘤的一大特征是具有合成新生血管的能力[5]。既往動物研究發(fā)現(xiàn)抗血管生成藥物除抑制血管生成外，還可重構(gòu)腫瘤的血管系統(tǒng)，降低腫瘤血管密度，抑制腫瘤生長，同時降低血管通透性，減少漿膜腔積液，因此抗血管生成是治療腫瘤的重要策略[6]。這一治療策略已經(jīng)在結(jié)直腸癌、肝癌中獲得成功，而近年來學(xué)術(shù)界就胃癌的抗血管生成治療進(jìn)行了大量的研究。本文將對胃癌抗血管生成治療的研究進(jìn)展作如下綜述。

1 血管內(nèi)皮生長因子及血管內(nèi)皮生長因子受體

諸多促血管生成因子參與新生血管的生成，其中發(fā)揮重要作用的便是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）。VEGF（由器官內(nèi)特定細(xì)胞合成、分泌）是一個家族，包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD及胎盤生長因子。與VEGF進(jìn)行特異性結(jié)合的高親和力受體為VEGFR，主要分為3類：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3。其他的共受體如神經(jīng)菌毛素（也稱神經(jīng)纖毛蛋白），對VEGFR的激活有促進(jìn)作用。其中VEGFA和VEGFR2在人體內(nèi)存在最為廣泛，二者結(jié)合后引起VEGFR的自身磷酸化，從而激活下游的信號通路，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，最終促進(jìn)新生血管形成[7]。由于VEGF和VEGFR在血管生成中的重要地位，故目前抗血管生成藥物多是以VEGF和VEGFR為治療靶點(diǎn)。既往研究發(fā)現(xiàn)約50%的胃癌組織中存在VEGF過表達(dá)[8]，而VEGF水平與淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)[9]，因此阻滯VEGF和VEGFR的信號通路有望成為一種治療胃癌的策略。

2 VEGF和VEGFR單克隆抗體

2.1 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是針對VEGFA的單克隆抗體，是全球第一個抗血管生成的靶向藥物。AVAGAST研究是全球第一個針對晚期胃癌抗血管生成治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)旨在評價貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱+順鉑一線治療晚期胃癌的療效和安全性。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組較單純化療組可提高總反應(yīng)率（overall response rate，ORR）并延長中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）（ORR：46.0%vs37.4%，P=0.030；mPFS：6.7個月vs5.3個月，P=0.037）；但中位總生存期（median overall survival，mOS）方面，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（12.1個月vs10.1個月，P=0.100）。亞組分析發(fā)現(xiàn)，歐美患者接受貝伐珠單抗治療，mOS延長較明顯，而亞洲患者mOS延長相對不明顯，這種現(xiàn)象可能是因?yàn)樵贏VAGAST研究中，亞洲有62.5%的患者進(jìn)行了二線治療，而歐美患者接受二線治療的比例不超過30%，因此貝伐珠單抗在一線治療中所帶來的總生存獲益可能被二線治療所稀釋[10]。對此有學(xué)者提出，將PFS作為胃癌一線治療臨床試驗(yàn)中的主要研究終點(diǎn)可能更為合理。此后有關(guān)療效預(yù)測指標(biāo)的研究發(fā)現(xiàn)，非亞洲人群若伴有血清VEGFA升高或腫瘤組織中神經(jīng)菌毛素水平降低，可以從貝伐珠單抗治療中獲益[11]。但目前對貝伐珠單抗的療效預(yù)測指標(biāo)尚無統(tǒng)一定論，還無法確定哪類人群更適合貝伐珠單抗治療。后續(xù)在中國進(jìn)行的AVATAR研究[12]也未能獲得陽性結(jié)果，因此貝伐珠單抗現(xiàn)在并不被推薦用于晚期胃癌的治療。

2.2 雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗是針對VEGFR2的單克隆抗體。REGARD研究結(jié)果顯示，在二線治療晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌中，雷莫蘆單抗較安慰劑可延長患者mOS（5.2個月vs3.8個月，P=0.047），同時雷莫蘆單抗并不增加患者出血、血栓、蛋白尿及胃腸穿孔的風(fēng)險[13]。后續(xù)RAINBOW研究旨在評價雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇二線治療晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌的療效和安全性，結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)合方案較紫杉醇單藥治療可延長患者mOS（9.6個月vs7.4個月，P=0.017），同時雷莫蘆單抗并不會提高嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏合并感染的發(fā)生率[14]。與AVAGAST研究不同的是，地域因素并不影響雷莫蘆單抗的療效。同時，上述兩項研究并未發(fā)現(xiàn)血清或腫瘤組織中VEGF和VEGFR水平與雷莫蘆單抗療效之間的相關(guān)性。

一線治療方面，多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)RAINFALL研究入組了645例人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者，以mPFS為主要研究終點(diǎn)，隨機(jī)給予順鉑+卡培他濱+雷莫蘆單抗/安慰劑，雷莫蘆單抗組對比安慰劑組mPFS延長（5.7個月vs5.4個月，P=0.011），但mOS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（11.2個月vs10.7個月，P=0.680）[15]。這項研究雖然為陽性結(jié)果，但雷莫蘆單抗組患者的mPFS僅比安慰劑組延長0.3個月，且mOS無明顯延長，同時3級以上貧血和高血壓發(fā)生率明顯提高，因此雷莫蘆單抗在一線治療中的應(yīng)用還尚未成熟。

3 VEGFR拮抗劑

3.1 阿帕替尼

阿帕替尼是中國自主研發(fā)的小分子VEGFR拮抗劑，主要特異性作用于VEGFR2。一項Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，在三線治療的背景下，與安慰劑相比，晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者接受阿帕替尼治療可延長mOS（6.5個月vs4.7個月，P=0.016）[16]。阿帕替尼主要不良反應(yīng)為手足綜合征、高血壓、蛋白尿，但安全可控。因此，阿帕替尼在中國被批準(zhǔn)用于晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌的三線及以上治療。目前，其他國家正在進(jìn)行全球多中心的ANGEL研究，旨在進(jìn)一步評價單藥阿帕替尼三線治療晚期胃癌的療效和安全性[17]。另外，有關(guān)阿帕替尼對比多西他賽二線治療晚期胃癌的臨床試驗(yàn)（NCT02409199）正在進(jìn)行中。

3.2 呋喹替尼

呋喹替尼是一種新型高選擇性靶向VEGFR的小分子拮抗劑。2017年有學(xué)者公布了呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇二線治療晚期胃癌的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。這項臨床試驗(yàn)包含劑量遞增階段以及劑量擴(kuò)展階段，在劑量遞增階段，通過呋喹替尼（2、3、4 mg qd，第1～21天，28天為1個周期）聯(lián)合紫杉醇（80 mg/m2，第1、8、15天，28天為1個周期）的探索，旨在得出最大耐受劑量或推薦劑量。最終有34例患者入組進(jìn)行了劑量遞增和劑量擴(kuò)展試驗(yàn)，并得出了呋喹替尼4 mg與紫杉醇聯(lián)合用藥的推薦劑量。而在推薦劑量組（25例療效可評估）中，患者ORR為32%，8周疾病控制率（disease control rate，DCR）為72%，mPFS為4.0個月，mOS為8.1個月。安全性方面，呋喹替尼最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)分別為中性粒細(xì)胞減少（40.6%）、白細(xì)胞減少（28.1%）、神經(jīng)炎（6.3%）、手足綜合征（6.3%）[18]。根據(jù)上述結(jié)果，呋喹替尼與紫杉醇的聯(lián)合應(yīng)用展現(xiàn)出積極的療效和可控的安全性，在未來有望成為胃癌治療的新選擇。

4 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑

目前已發(fā)現(xiàn)多種促血管生成因子，除VEGF和VEGFR外，尚有C-Kit、血小板源性生長因子/血小板源性生長因子受體（platelet derived growth factor/platelet derived growth factor receptor，PDGF/PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子/成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GF/FGFR）參與新生血管生成?；诖?，研究者設(shè)計了多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑以期望通過多靶點(diǎn)調(diào)控來增強(qiáng)抗血管生成作用。如今，多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑已在結(jié)直腸癌、肝癌、腎癌等實(shí)體瘤中應(yīng)用，而在胃癌方面，這些藥物尚處于臨床試驗(yàn)階段。

4.1 瑞戈非尼

瑞戈非尼可抑制VEGFR2、FGFR1、PDGFR-β、C-Kit的活性。INTEGRATE研究是一項全球、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，招募韓國、加拿大、澳大利亞、新西蘭復(fù)發(fā)進(jìn)展的晚期胃癌患者，旨在評價單藥瑞戈非尼三線治療的療效，結(jié)果顯示，瑞戈非尼組患者較安慰劑組mPFS明顯延長（2.6個月vs0.9個月，P=0.001），mOS有所延長但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（5.8個月vs4.5個月，P=0.147）。亞組分析顯示所有國家患者均可從瑞戈非尼治療中獲益，以韓國患者獲益最為明顯，但該研究未發(fā)現(xiàn)有意義的療效預(yù)測指標(biāo)[19]。目前正在進(jìn)行的INTEGRATEⅡ研究進(jìn)一步評價瑞戈非尼三線治療晚期胃癌的療效和安全性[20]。

4.2 索拉非尼

索拉非尼對PDGFR、VEGFR、C-Kit等多靶點(diǎn)具有抑制作用。晚期胃癌的一線治療方面，韓國進(jìn)行了ECOG 5203研究（單臂、開放的Ⅱ期臨床試驗(yàn)），旨在評價索拉非尼聯(lián)合多西他賽、順鉑一線治療晚期胃癌的療效，結(jié)果顯示mOS為13.6個月；亞組分析發(fā)現(xiàn)，局部晚期患者可獲得17.6個月的mOS，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者mOS為11.3個月；常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、手足綜合征，但并未有高血壓、血栓發(fā)生，另外有1例入組患者出現(xiàn)原發(fā)腫瘤部位出血[21]。二線治療方面，GEMCAD研究是關(guān)于索拉非尼聯(lián)合奧沙利鉑二線治療順鉑+5-氟尿嘧啶耐藥的晚期胃癌的Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示mOS為6.5個月，mPFS為3.0個月；接受一線治療后的疾病進(jìn)展時間是最重要的預(yù)后因素，一線治療后進(jìn)展時間長于6個月的患者接受上述方案可獲得9.7個月的mOS，而對于進(jìn)展時間短于6個月的患者其mOS僅為5.6個月[22]。此后一項Ⅱ期臨床研究的結(jié)果顯示，單藥索拉非尼可以改善晚期胃食管結(jié)合部腺癌患者的OS和PFS，腫瘤外顯子測序發(fā)現(xiàn)TP53等相關(guān)基因突變[23]，這或許能為索拉非尼治療胃食管結(jié)合部腺癌帶來新的契機(jī)。

4.3 舒尼替尼

舒尼替尼也是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，對 VEGF、PDGFR-β、C-Kit等靶點(diǎn)有抑制作用。一項納入91例晚期胃癌患者的Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，在二線治療中，舒尼替尼聯(lián)合伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案較FOLFIRI方案并不能改善患者的mPFS和mOS[24]。另外一項Ⅱ期、單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，舒尼替尼單藥用于晚期胃癌的二線治療僅獲得2.6%的部分緩解率、2.3個月的PFS和6.8個月的OS[25]。因此，舒尼替尼用于一線治療失敗的晚期胃癌患者，臨床療效并不理想。

4.4 帕唑帕尼

帕唑帕尼是針對VEGFR、PDGFR-β、FGFR、CKit的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，已被批準(zhǔn)用于晚期腎癌和軟組織肉瘤治療。2016年，韓國進(jìn)行了一項關(guān)于帕唑帕尼聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的Ⅱ期、單臂臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示ORR為62%，mPFS為6.2個月，mOS為10.5個月[26]。這一治療方案的優(yōu)點(diǎn)主要在于耐受性佳，僅有51%的入組患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，而既往貝伐珠單抗、索拉非尼用于晚期胃癌一線治療時，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均在80%以上。后續(xù)帕唑帕尼是否可以為胃癌患者帶來獲益還有待進(jìn)一步研究。

5 抗血管生成聯(lián)合抗HER 2治療

HER2是人表皮生長因子受體家族的一員，該受體具有酪氨酸激酶活性，通過磷酸化下游信號蛋白，從而激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，刺激細(xì)胞增殖。To-GA試驗(yàn)的成功使抗HER2單克隆抗體——曲妥珠單抗成為第一個用于治療胃癌的靶向藥物，但所有患者均在數(shù)個月之后出現(xiàn)曲妥珠單抗耐藥，因此眾多學(xué)者正努力探尋延緩耐藥的對策。有多項研究表明，HER2單克隆抗體的耐藥可能與腫瘤組織中VEGF產(chǎn)生增多有關(guān)[27]。后續(xù)在乳腺癌動物模型中發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗可以克服曲妥珠單抗耐藥[28]。此外，有臨床試驗(yàn)表明，在新輔助治療的背景下，貝伐珠單抗、曲妥珠單抗及多西他賽的聯(lián)合治療可以增加HER2陽性乳腺癌患者的病理完全緩解率[29]。因此有學(xué)者嘗試將抗VEGF聯(lián)合抗HER2治療應(yīng)用于胃癌領(lǐng)域。荷蘭的B-DOCT研究納入了25例HER2陽性的晚期胃癌患者，該試驗(yàn)采取貝伐珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽+奧沙利鉑+卡培他濱的一線治療方案，患者mPFS可達(dá)10.8個月，mOS可達(dá)17.9個月[30]。另外，2015年的MEGCA研究采用了卡培他濱+奧沙利鉑+貝伐珠單抗+曲妥珠單抗的方案，結(jié)果顯示納入的35例患者mPFS為13.9個月，mOS為21.7個月[31]。這些結(jié)果為晚期胃癌治療提供了新思路。目前尚有多項臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中：NCT01359397（貝伐珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗、多西他賽、奧沙利鉑、卡培他濱治療HER2陽性晚期胃癌，Ⅱ期）；NCT02726399（雷莫蘆單抗聯(lián)合曲妥珠單抗、卡培他濱、順鉑治療HER2陽性晚期胃癌，Ⅱ期）。

6 抗血管生成治療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑

近年來在動物模型中的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF相關(guān)的信號通路可以從多個水平參與腫瘤免疫調(diào)節(jié)。①VEGF抑制抗原呈遞細(xì)胞的成熟[32]；②VEGF抑制效應(yīng)T細(xì)胞的成熟[33]，從而促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（該細(xì)胞具有負(fù)向免疫調(diào)節(jié)的作用）的分化增殖[34]，同時促進(jìn)骨髓來源抑制性細(xì)胞的釋放[35]；③VEGF促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)FasL（與死亡性受體Fas結(jié)合，激活細(xì)胞凋亡通路），從而導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞凋亡[35]；④VEGF抑制內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)，從而減少免疫細(xì)胞的浸潤[36]；⑤VEGF可增加CD8+T細(xì)胞表面免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)[37]。

腫瘤免疫是近年來研究的熱點(diǎn)，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，奠定了免疫治療在晚期惡性腫瘤治療中的重要地位。VEGF信號通路參與腫瘤免疫的調(diào)節(jié)，因此抗血管生成治療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑在增強(qiáng)機(jī)體腫瘤免疫方面可能具有協(xié)同作用。而從腫瘤患者應(yīng)用VEGF和VEGFR抑制劑所得到的結(jié)果也為抗血管生成治療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療提供更多的證據(jù)支持。例如：給予腎癌患者貝伐珠單抗或舒尼替尼治療可增加腫瘤細(xì)胞程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）表達(dá)和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）表達(dá)[38-39]；而給予腎癌患者索拉菲尼的治療，可減少腫瘤組織內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和骨髓來源抑制性細(xì)胞[40]。當(dāng)然，腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)免疫抑制狀態(tài)，除了與上述提及的免疫抑制性細(xì)胞及表達(dá)分子有關(guān)外，還與一些免疫抑制性炎性因子[如白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）]有關(guān)[41]。而舒尼替尼可阻滯信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路而激活核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）通路，從而增加IL-2釋放而減少IL-10釋放[42]。

近期，抗血管生成聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療策略首次應(yīng)用于晚期黑色素瘤患者。與Ipilimumab單藥治療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合Ipilimumab的方案可以使腫瘤組織出現(xiàn)更多CD8+T細(xì)胞和CD163+樹突狀細(xì)胞浸潤，最終使患者mOS達(dá)到25個月（較單藥組延長將近2倍）[43]。因此，這一方案很可能為更多晚期惡性腫瘤患者帶來希望。目前應(yīng)用這一策略治療消化道腫瘤或其他實(shí)體瘤的相關(guān)臨床試驗(yàn)正在開展中：NCT02443324（雷莫蘆單抗聯(lián)合Pembrolizumab治療晚期胃癌、膽管癌、尿路上皮癌，Ⅰ期），NCT02572687（雷莫蘆單抗聯(lián)合Durvalumab治療晚期胃癌、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞肝癌，Ⅰ期）。

7 小結(jié)與展望

血管生成是腫瘤的一大生物學(xué)特征，與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，胃癌亦是如此。目前，有諸多抗血管分子靶向藥物被應(yīng)用至胃癌領(lǐng)域以期改善患者預(yù)后，但對晚期胃癌而言，抗血管分子靶向藥物的研究并不順利，目前僅有雷莫蘆單抗和阿帕替尼被批準(zhǔn)用于二線/三線治療，一線治療方面仍有所欠缺。這可能與胃癌復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境以及缺乏良好的療效預(yù)測指標(biāo)有關(guān)。但隨著科技的進(jìn)步，期望通過更為細(xì)致的亞組研究以及基因組學(xué)和蛋白組學(xué)研究來探索療效預(yù)測指標(biāo)，從而使分子靶向治療更具針對性。同時借助血管生成與腫瘤微環(huán)境以及腫瘤免疫之間的聯(lián)系，將抗血管生成治療與免疫治療更好地結(jié)合起來。