黃叢秀，郁志龍，寶瑩娜

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放療科，呼和浩特 0100500

眾所周知，肺癌的發(fā)生、發(fā)展與空氣污染、吸煙、職業(yè)暴露等因素呈正相關(guān)。2018年國際最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：肺癌的發(fā)病率位居惡性腫瘤的第2位，病死率位居惡性腫瘤的第1位[1]。近年來，肺癌的發(fā)病率和病死率整體呈逐漸下降的趨勢，究其原因，除了與減少同危險因素的接觸有關(guān)外，還與肺癌治療手段的不斷進(jìn)步密切相關(guān)[1]。目前，肺癌的主要治療方法包括放射治療、外科治療、化學(xué)治療和生物治療等，其中，放射治療是治療肺癌的有效手段之一。既往研究表明，放射治療能夠不同程度地破壞患者的免疫系統(tǒng)，進(jìn)而影響放療效果[2]。然而，研究顯示，放射治療能夠促進(jìn)腫瘤表面抗原的釋放，激活宿主的先天性免疫與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤特異性免疫，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)的作用[3]。本文對放射治療對肺癌患者免疫功能的影響作一簡要闡述。

1 放射治療對肺癌患者免疫功能的影響

1.1 放射治療對肺癌患者免疫功能的促進(jìn)作用

放射治療運(yùn)用放射線對惡性腫瘤產(chǎn)生電離輻射作用，從而直接或間接殺滅腫瘤細(xì)胞。放射線不但會使腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和活性發(fā)生改變，還會對機(jī)體的免疫功能產(chǎn)生影響。放射治療能夠通過多環(huán)節(jié)、多途徑增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，其對機(jī)體的先天性免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答均具有一定的影響。

1.1.1 放射治療對肺癌患者先天性免疫應(yīng)答的促進(jìn)作用 既往研究認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體缺乏先天性免疫應(yīng)答有關(guān)，尤其是與缺乏自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞有關(guān)。因此，先天性免疫應(yīng)答對控制腫瘤的生長具有重要的作用。有研究顯示，放射治療可誘導(dǎo)先天性免疫應(yīng)答的產(chǎn)生，其主要分子機(jī)制包括以下3點(diǎn)：①CpG基序寡核苷酸是人工合成的以非甲基化胞嘧啶——鳥嘌呤二核苷酸為核心的序列，能夠被B淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、Toll樣受體9識別，通過下游信號級聯(lián)反應(yīng)激活先天性免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，具有良好的疫苗佐劑作用[4]。研究表明，放射治療可以提高腫瘤患者機(jī)體內(nèi)CpG基序寡核苷酸的免疫應(yīng)答能力，增加細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的敏感度，從而增強(qiáng)對Toll樣受體9所介導(dǎo)的先天性免疫應(yīng)答能力[5]。②放射治療能夠促進(jìn)炎性細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）]的釋放，促使炎性環(huán)境產(chǎn)生，從而激活抗原呈遞細(xì)胞，并引起腫瘤相關(guān)抗原的釋放，從而激活腫瘤特異性免疫系統(tǒng)[6]。此外，IL-1等細(xì)胞因子表達(dá)水平的提高能夠促進(jìn)T淋巴細(xì)胞遷移至腫瘤組織，對細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞起到激活作用。另外，炎性細(xì)胞因子能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞上的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）以及死亡受體的表達(dá)，并加強(qiáng)CD8+細(xì)胞溶解反應(yīng)[7]。③放射治療能夠促進(jìn)熱休克蛋白70的釋放。熱休克蛋白70是一種廣泛存在且在結(jié)構(gòu)和功能上高度保守的多肽，具有分子伴侶的功能，也是腫瘤細(xì)胞表達(dá)的一種重要的腫瘤抗原，熱休克蛋白70活化樹突狀細(xì)胞功能的能力較強(qiáng)，可有效地完成抗原呈遞[8]。

1.1.2 放射治療對肺癌患者適應(yīng)性免疫應(yīng)答的促進(jìn)作用 樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞在細(xì)胞因子的作用下趨化至腫瘤細(xì)胞位點(diǎn)，與腫瘤相關(guān)抗原相互作用，從而啟動細(xì)胞的吞噬功能。隨后，腫瘤相關(guān)抗原與MHC、主要組織相容性復(fù)合體I（major histocompatibility complexI，MHCI）、主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ）和樹突狀細(xì)胞等相結(jié)合后遷移至淋巴結(jié)中，其中，腫瘤相關(guān)抗原與MHCI結(jié)合后呈遞給CD8+T淋巴細(xì)胞，與MHCⅡ結(jié)合后呈遞給CD4+T淋巴細(xì)胞。CD8+T淋巴細(xì)胞分化成熟為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞后，在腫瘤微環(huán)境中釋放穿孔素、顆粒蛋白酶B和TNF，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[9]。既往研究表明，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與腫瘤細(xì)胞免疫原性的降低密切相關(guān)，當(dāng)其免疫原性降低后，無法被NK等免疫細(xì)胞識別從而發(fā)生免疫逃逸[10]。研究顯示，放射治療可以促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟、遷移、識別和吞噬，其主要機(jī)制：①放射治療能夠促進(jìn)環(huán)氧化酶-2等炎性因子的產(chǎn)生，炎性因子可激活樹突狀細(xì)胞；②放射治療可增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別及吞噬功能，原因在于放射治療誘導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)中的肌鈣蛋白移位至細(xì)胞膜，激活機(jī)體的特異性信號。

1.2 放射治療對肺癌患者免疫功能的抑制作用

大多數(shù)腫瘤治療方法均具有不同程度的免疫抑制作用。在放射治療過程中，機(jī)體免疫系統(tǒng)不可避免地會受到不同程度的輻射，從而對機(jī)體的免疫細(xì)胞產(chǎn)生不同程度的抑制作用。其中，骨髓組織對放射線的敏感度較高，抑制了包括原始免疫細(xì)胞在內(nèi)的骨髓造血干細(xì)胞的產(chǎn)生[11]。有研究顯示，放射治療后，先天性免疫細(xì)胞和后天適應(yīng)性免疫細(xì)胞的計(jì)數(shù)均即刻下降，且持續(xù)下降數(shù)周后逐漸恢復(fù)；一些先天性免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等）的計(jì)數(shù)均存在不同程度的下降，多于6個月內(nèi)得以恢復(fù)[12]。李月雅等[13]對105例肺癌患者放射治療前后的T淋巴細(xì)胞及NK的計(jì)數(shù)情況進(jìn)行檢測，其中，放射治療前后的T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)情況反映患者的適應(yīng)性免疫功能水平，放射治療前后的NK細(xì)胞計(jì)數(shù)情況反映患者的先天性免疫功能水平；該研究結(jié)果顯示，放射治療后，肺癌患者的外周血CD3+、CD4+T細(xì)胞、NK細(xì)胞及CD4+/CD8+均低于健康者（P＜0.05），表明放射治療對機(jī)體的先天性及適應(yīng)性免疫功能均會產(chǎn)生損傷。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的分割腫瘤放射治療通過減少淋巴細(xì)胞的數(shù)量抑制腫瘤的免疫應(yīng)答，從而負(fù)向調(diào)節(jié)腫瘤患者自身的免疫應(yīng)答，其具體機(jī)制：①放射治療能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生活性氧自由基，損傷DNA雙鏈結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；②隨著腫瘤的不斷生長，機(jī)體發(fā)生缺氧，從而引起敏感細(xì)胞發(fā)生突變；③放射治療誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)，改變腫瘤的微環(huán)境，進(jìn)而影響淋巴細(xì)胞的功能；④放射治療可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞上調(diào)FasL的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)淋巴細(xì)胞的凋亡[14-15]。

2 影響肺癌患者抗腫瘤免疫的放射相關(guān)因素

2.1 劑量及分割方式

Garnett等[16]均給予結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌細(xì)胞單次0、10、20 Gy三種劑量的照射，72 h后，檢測腫瘤細(xì)胞表面分子[如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、MHCI、Fas分子等]的表達(dá)情況，結(jié)果顯示，隨著照射劑量的增加，F(xiàn)as分子、MHCI類分子及血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表達(dá)水平均升高。Dewan等[17]利用乳腺癌模型進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)放射治療相比，單次大劑量的放射治療可增加病灶中T淋巴細(xì)胞的浸潤，其中，分割放射治療可增加“旁觀者效應(yīng)”（即腫瘤細(xì)胞受到射線的照射后發(fā)生基因突變及細(xì)胞凋亡等作用，并能夠?qū)⑵鋫鬟f給未直接受外界作用的細(xì)胞），更有利于控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤，但治療方式對免疫功能的影響有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 放射野

Standish等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于對乳腺癌患者進(jìn)行放射治療的臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在總照射劑量相同的前提下，放射野面積不同，NK淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的損失則不同；通過對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，照射野的面積越大，暴露于放射區(qū)域的淋巴管數(shù)目越多，從而導(dǎo)致更多NK淋巴細(xì)胞受到損傷。

3 放射治療在肺癌患者抗腫瘤免疫治療中的臨床研究

放射治療聯(lián)合免疫治療在肺癌的治療領(lǐng)域具有較好的應(yīng)用前景，但是，目前，放射治療聯(lián)合免疫治療肺癌的相關(guān)研究極少。陳卓和于衛(wèi)江[18]對非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行三維適形放射治療聯(lián)合黃芪多糖治療，結(jié)果顯示，與單純?nèi)S適形放射治療相比，治療后，非小細(xì)胞肺癌患者的T淋巴細(xì)胞總計(jì)數(shù)、輔助性T細(xì)胞水平均有所升高，細(xì)胞毒性T細(xì)胞水平有所下降，CD4+/CD8+比值的降低程度有所改善（P＜0.05）；黃芪是一種具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用的中藥，而黃芪多糖是一種從中藥黃芪中提取的能夠提升機(jī)體免疫功能的的物質(zhì)，且其能夠保護(hù)和刺激骨髓的造血機(jī)能。1例黑色素瘤患者在應(yīng)用伊匹單抗進(jìn)行治療后，疾病發(fā)生進(jìn)展，對其局部病灶進(jìn)行立體定向治療（6 Gy×5 f），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療3個月后，放射治療野外的病灶明顯縮小且得到有效維持[19]。目前，多項(xiàng)放射治療聯(lián)合免疫治療的臨床研究正在進(jìn)行中，這些研究針對不同類型的腫瘤給予不同的放射治療聯(lián)合免疫治療方案，結(jié)果令人期待[20-21]。

綜上所述，機(jī)體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療、預(yù)后密切相關(guān)。目前，有足夠的證據(jù)能夠證明放射治療可引起全身的抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)，但人體的免疫系統(tǒng)既復(fù)雜又精細(xì)，其相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。同時，放射治療也具有免疫抑制作用，其聯(lián)合免疫治療對肺癌的治療效果更優(yōu)，探索分割模式及最佳劑量的分布在部分研究中不同程度地提高了機(jī)體的抗腫瘤作用，但相關(guān)研究極少，如何在不同腫瘤中尋找最優(yōu)的聯(lián)合治療方案和最契合的時機(jī)仍需進(jìn)一步深入探索。