侯東輝，吳寧

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院影像診斷科，北京 1000210

肺癌是中國乃至全球發(fā)病率、病死率最高的惡性腫瘤[1-3]，嚴(yán)重威脅人類的生命安全。自1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X線并將其應(yīng)用于臨床，經(jīng)過百余年的發(fā)展，中醫(yī)影像技術(shù)經(jīng)歷了種種挑戰(zhàn)和發(fā)展機遇。X線胸片具有經(jīng)濟、射線量小和無創(chuàng)等優(yōu)勢，曾是肺癌診斷最常用的工具之一，但對位于隱匿部位（與肋骨、心影、肺門結(jié)構(gòu)、縱隔和膈肌相重疊的肺野）、密度較低和直徑較小的結(jié)節(jié)，采用X線胸片診斷較為困難。計算機斷層掃描（computed tomography，CT）可避免組織重疊的影響，密度分辨率較好，對良惡性結(jié)節(jié)的診斷明顯優(yōu)于X線胸片，是目前臨床最常用、必不可少的胸部影像學(xué)檢查方法。但CT的輻射劑量相對較高，被認(rèn)為是造成醫(yī)源性輻射的主要原因，不適用于肺癌篩查。近年來，胸部低劑量螺旋CT篩查逐漸應(yīng)用于肺癌的臨床篩查，其與常規(guī)劑量CT診斷肺內(nèi)結(jié)節(jié)的靈敏度和特異度差別不大，但輻射劑量降低了一個數(shù)量級[4]。正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）-CT將功能與解剖成像結(jié)合在一起，根據(jù)病變形態(tài)、正常組織與病變組織代謝上的差異對腫瘤進行診斷，但對CT征象不典型及非腫瘤性高代謝病的患者存在一定的誤診率[5]；此外，PET-CT對表現(xiàn)為磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodule，GGN）的肺腺癌及其癌前病變的靈敏度不高[6]。雖然病理診斷仍是診斷肺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但腫瘤組織具有時間和空間異質(zhì)性，穿刺或鏡下活檢不能對腫瘤進行全面整體的分析[7]，且患者難以耐受多次動態(tài)有創(chuàng)活檢而需要調(diào)整治療方案。影像組學(xué)可以從影像數(shù)據(jù)中提取更多、更全面的特征，對病變進行動態(tài)、深入的分析。

1 影像組學(xué)概述

基于對圖像信息進行紋理分析后得到的高通量特征，受基因組學(xué)及腫瘤異質(zhì)性的啟發(fā)，荷蘭學(xué)者Lambin等[8]在2012年提出影像組學(xué)的概念。影像組學(xué)指通過對CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、PET等醫(yī)學(xué)影像感興趣區(qū)提取的數(shù)百個定量影像特征進行篩選、分析，用于描述腫瘤生物學(xué)特征和異質(zhì)性等信息的一種高通量定量的分析方法。影像組學(xué)通常包括標(biāo)準(zhǔn)化圖像的獲取和重建、病灶分割、特征提取和選擇、構(gòu)建預(yù)測模型和驗證、模型的分類及預(yù)測共5個處理過程[9]。目前，臨床對醫(yī)學(xué)影像的分析主要局限于對腫瘤形態(tài)和定量的初步分析，如長徑和橫徑的測量，對CT、PET-CT、MRI信號高低的簡單統(tǒng)計。影像組學(xué)是在常規(guī)影像學(xué)診斷的基礎(chǔ)上，深度挖掘數(shù)據(jù)，尋找反映病變組織、細胞和基因水平變化的內(nèi)在特征的影像診斷技術(shù)，為臨床診斷提供更有價值的參考[10-11]。

2 影像組學(xué)在肺癌診斷中的應(yīng)用

肺癌發(fā)病率較高，且其腫瘤組織在CT圖像中對比度很高，包括圖像中腫瘤灰度值強度的差異、腫瘤內(nèi)紋理的差異和腫瘤形狀的差異[12]。影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用涉及鑒別診斷、病理分型和基因預(yù)測、療效及預(yù)后評估等多個方面[13]。

2.1 鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性

影像組學(xué)對肺結(jié)節(jié)的定性診斷，可降低有創(chuàng)檢查的使用率，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇最佳的治療方案。Kamiya等[14]研究顯示，與肺良性結(jié)節(jié)相比，肺惡性結(jié)節(jié)的CT密度直方圖峰度更高且偏度更低，受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）下面積（area under curve，AUC）分別可達0.83和0.76。Chen等[15]從42個肺惡性結(jié)節(jié)、33個良性結(jié)節(jié)中提取的可用于鑒別肺良惡性結(jié)節(jié)的影像組學(xué)特征，采用留一交叉驗證法在750個特征中獲得每個特征的預(yù)測精度，然后采用順序前向選擇法（sequential forward selection，SFS）選取4個相關(guān)性最高的特征，采用支持向量機（support vector machine，SVM）作為分類器構(gòu)建預(yù)測模型，預(yù)測肺結(jié)節(jié)的良惡性，其準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度分別為84.0%、92.9%和72.7%。Choi等[16]采用影像組學(xué)特征構(gòu)建的SVM-最小絕對收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）模型對國家肺癌篩查試驗（National Lung Screening Trial，NLST）中檢出的肺結(jié)節(jié)進行危險分層及良惡性分析，SVM-LASSO模型包含結(jié)節(jié)大小特征（BB_AP）（結(jié)節(jié)在前后方向上的擴展度）和紋理特征（SD_IDM）兩個方面，其準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度分別為84.6%、87.2%和81.2%。SVM-LASSO模型預(yù)測性能高于肺部影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（lung imaging reporting and data system，Lung-RADS），該系統(tǒng)是美國放射學(xué)院（American College of Radiology，ACR）于2014年發(fā)布的針對肺癌高危人群肺結(jié)節(jié)風(fēng)險分層的影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)，其準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度分別為72.2%、80.5%和61.3%[17]。Hawkins等[18]采用影像組學(xué)篩查基線陽性但性質(zhì)不能確定的結(jié)節(jié)的影像特征，對1～2年需要臨床干預(yù)的可疑惡性肺結(jié)節(jié)進行預(yù)測，第1、2年預(yù)測的準(zhǔn)確度分別為80.1%和78.8%?？梢蓯盒越Y(jié)節(jié)的預(yù)測準(zhǔn)確度高于Lung-RADS（71.4%）和單純結(jié)節(jié)體積測量（71.8%）?？梢蓯盒越Y(jié)節(jié)的預(yù)測準(zhǔn)確度與McWilliams風(fēng)險評估模型[19]的預(yù)測準(zhǔn)確度（78.9%）相似。此外，影像組學(xué)可反映純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground glass nodule，pGGN）浸潤前病變和浸潤性病變間的差異；基于影像組學(xué)特征的分類器模型可以提高術(shù)前預(yù)測pGGN病理侵襲性的準(zhǔn)確度，如SVM、樸素貝葉斯分類器和邏輯回歸分類器預(yù)測模型的AUC依次為0.822、0.848和0.874，而基于病灶大小和平均CT值預(yù)測的AUC僅為0.726和0.786[20]。

2.2 腫瘤的組織病理分型和基因預(yù)測

準(zhǔn)確的組織病理分型和基因檢測結(jié)果對指導(dǎo)肺癌的治療至關(guān)重要。影像組學(xué)認(rèn)為，腫瘤宏觀影像特征與微觀基因、蛋白質(zhì)和分子改變密切相關(guān)；放射學(xué)特征與肺腫瘤組織學(xué)密切相關(guān)[8,21]。Zhu等[22]研究影像組學(xué)特征與肺腺癌和肺鱗狀細胞癌的關(guān)系，從81例肺癌患者CT圖像中提取485個特征，包括強度、大小、形狀、紋理和小波特征，并采用LASSO回歸模型篩選出的5個最優(yōu)的相關(guān)特征構(gòu)建分類診斷模型，該模型在訓(xùn)練集中的AUC值為0.905，靈敏度和特異度分別為0.830和0.929；在測試集中的AUC值為0.893，靈敏度和特異度分別為0.828和0.900。Yoon等[23]通過對539例肺腺癌患者進行研究，建立臨床影像模型，探討CT和PET影像組學(xué)特征與間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、c-ros原癌基因1-受體酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1,receptor tyrosine kinase，ROS1）及酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinase，RET）基因表達之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，影像組學(xué)特征在ALK基因陽性與ROS1/RET融合基因陽性組比較有明顯差異，靈敏度和特異度分別為0.73、0.70。Gevaert等[24]采用CT影像組學(xué)特征建立的多變量模型，預(yù)測非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變情況，ROC曲線的AUC值為0.89，優(yōu)于臨床特征（性別、吸煙史等）的預(yù)測模型。因此，影像組學(xué)在預(yù)測肺癌的組織類型和基因表型上具有潛在價值，可協(xié)助指導(dǎo)患者進行個性化治療。

2.3 療效和預(yù)后評估

腫瘤在基因、蛋白質(zhì)、細胞、微環(huán)境、組織和器官層面上存在空間與時間的異質(zhì)性，導(dǎo)致病理學(xué)等有創(chuàng)檢測方法結(jié)果的準(zhǔn)確性及代表性受到限制。影像組學(xué)融合臨床、基因和影像大數(shù)據(jù)信息，可全面、無創(chuàng)、定量、動態(tài)觀察腫瘤組織的整體形態(tài)，隨時監(jiān)測腫瘤的發(fā)展過程和治療效果，對制訂和調(diào)整治療方案具有重要意義。Huang等[25]基于CT影像組學(xué)構(gòu)建的預(yù)測模型，預(yù)測早期NSCLC患者術(shù)后1～3年的無進展期生存率，比較其與傳統(tǒng)TNM分期美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版預(yù)后效能的差異，評估臨床病理危險因素聯(lián)合影像組學(xué)評估患者預(yù)后與單獨臨床病理危險因素的增益，結(jié)果表明，影像組學(xué)模型與AJCC分期系統(tǒng)有相似的一致性指數(shù)，分別為0.617和0.629，且聯(lián)合影像組學(xué)預(yù)測患者無進展生存期的一致性指數(shù)提高0.182。Huynh等[26]對接受立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）的113例早期周圍型NSCLC患者進行研究，放療前在CT圖像中提取15個影像學(xué)特征（12個組學(xué)特征、3個常規(guī)影像學(xué)特征），結(jié)果顯示，總生存期與2個影像組學(xué)特征（紋理特征、圖像強度中值）及2個常規(guī)特征（腫瘤直徑、體積）相關(guān)，有助于盡早篩選出立體定向放療后易復(fù)發(fā)的患者，及時改進治療方案。Aerts等[27]研究NSCLC患者影像組學(xué)特征與吉非替尼靶向治療效果之間的關(guān)系，通過分析47例NSCLC患者吉非替尼治療前2周、治療后3周的CT圖像，共提取出11個影像學(xué)特征及2個常用影像特征（腫瘤直徑、體積），并計算治療前后各特征的差值，結(jié)果顯示，治療前有1個組學(xué)特征（Laws Energy 10）能夠預(yù)測與吉非替尼相關(guān)的突變狀態(tài)（AUC=0.67，P=0.03），治療前的腫瘤體積及直徑無法預(yù)測突變狀態(tài)；治療后未發(fā)現(xiàn)具有預(yù)測價值的特征；治療前后比較發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積差值、直徑差值和1個組學(xué)特征（Gabor Energy）差值具有預(yù)測性（AUC值分別為0.91、0.78、0.74）。這兩個組學(xué)特征（治療前的Laws Energy 10、治療前后的Gabor Energy差值），與具有預(yù)測效能的治療前后腫瘤體積差值及直徑差值的相關(guān)性較低，是預(yù)測療效的獨立影響因素。這一初步研究表明，治療前的影像組學(xué)特征能夠預(yù)測和吉非替尼相關(guān)的突變狀態(tài)，以改善酪氨酸激酶抑制藥敏感和耐藥的患者間的分層和反應(yīng)評估。

3 小結(jié)

影像組學(xué)是一個新興的交叉學(xué)科，突破了常規(guī)影像診斷依賴醫(yī)師主觀判讀圖像的局限性，拓展了醫(yī)學(xué)影像在精準(zhǔn)醫(yī)療實踐中的應(yīng)用。盡管影像組學(xué)已取得一定的成果和突破，但仍處起步階段，仍有許多有待完善之處，如圖像采集參數(shù)的規(guī)范、多中心研究的開展和結(jié)果的驗證。影像組學(xué)應(yīng)與每例患者的臨床特征、基因、免疫組化等個人信息相結(jié)合，成為醫(yī)學(xué)影像與精準(zhǔn)醫(yī)療間的橋梁。2017年，中國科技部首批國家新一代人工智能開放創(chuàng)新平臺將醫(yī)療影像列入四大人工智能領(lǐng)域之一，這為中國影像組學(xué)的發(fā)展提供了強大助力。在國家政策的支持下，影像組學(xué)等人工智能技術(shù)有望應(yīng)用于臨床，輔助影像科醫(yī)師判讀圖像，提高診斷的靈敏度和特異度。