劉東暉 林清國(guó) 王文陽 楊武雙 楊修

[摘要]出血性腦卒中是常見的神經(jīng)系統(tǒng)急危重癥，其致死、致殘率高，臨床上并無確切有效的干預(yù)措施改善此類患者的預(yù)后。出血性腦卒中的病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，不僅包括血腫和腦水腫引起的原發(fā)性損傷，而且還可因顱內(nèi)壓增高、能量代謝異常、神經(jīng)炎癥和興奮性毒性等造成繼發(fā)性損傷。亞低溫在神經(jīng)重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用日漸廣泛，基礎(chǔ)研究顯示其具有廣泛腦組織保護(hù)和降低顱內(nèi)壓的作用，并對(duì)各種類型腦損傷的病理生理學(xué)變化具有抑制作用。因此，本文就亞低溫在出血性腦卒中保護(hù)的作用機(jī)制、降溫時(shí)機(jī)和不良反應(yīng)等的最新研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

[關(guān)鍵詞]亞低溫;出血性卒中;療效;不良反應(yīng);綜述

[中圖分類號(hào)] R651.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）1（a）-0024-04

腦卒中是神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床工作中最常見的急危重病，也是全球病死率最高的三大疾病之一[1]。按照病理變化腦卒中可分為出血性和缺血性兩大類，盡管出血性卒中僅占腦卒中的20%～30%，但死亡率和致殘率卻明顯高于缺血性腦卒中。資料顯示，我國(guó)出血性腦卒中的年發(fā)病率為0.06%～0.08%，急性期病死率為30%～40%，而歐美國(guó)家年發(fā)病率為0.01%～0.03%，所消耗的醫(yī)療費(fèi)用平均每例患者為123 565美元，因而給國(guó)家、社會(huì)和患者家庭造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[2]。近年來神經(jīng)外科手術(shù)策略和重癥監(jiān)護(hù)水平取得了較大的進(jìn)展，但出血性腦卒中患者的總體預(yù)后依然較差，臨床上仍無針對(duì)性的特效治療方法[3]。因而，尋找有效的干預(yù)措施是臨床和科研上亟待解決的關(guān)鍵問題。亞低溫由于在許多腦損傷領(lǐng)域顯示有確切的腦保護(hù)效果，因而給出血性腦卒中的治療提供了一個(gè)富有潛力的方向。

1亞低溫概述

低溫作為神經(jīng)重癥領(lǐng)域的重要干預(yù)措施，已有半個(gè)多世紀(jì)的歷史。20世紀(jì)三四十年代，F(xiàn)ay首先報(bào)道了低溫用于腦外傷等重癥神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療[4]，隨后該療法不斷推廣至創(chuàng)傷、新生兒缺血缺氧性腦病和心跳驟停致全身缺氧等疾病，多項(xiàng)大規(guī)模多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均提示，亞低溫具有保護(hù)效應(yīng)，因此被列入相關(guān)領(lǐng)域臨床指南推薦使用[5]。低溫治療在各領(lǐng)域的廣泛興起為出血性腦卒中的治療提供了重要參考。

根據(jù)目前的研究，一般可將低溫分為輕度低溫（mild hypothermia，33～35℃）、中度低溫（moderate hypothermia，28～32℃）、深度低溫（profound hypothermia，17～27℃）和超深低溫（ultra-profound hypothermia，≤16℃）。由于輕度和中度低溫效果接近，一般將28～35℃輕中度低溫定義為亞低溫，但由于32℃以下更易合并低血壓和心率失常等并發(fā)癥，因此國(guó)際上多采用32～35℃亞低溫來治療各類疾病[6]。

2亞低溫治療的作用機(jī)制

研究認(rèn)為，出血性腦卒中不僅由血腫和水腫壓迫引起而造成原發(fā)性腦組織損害，也可導(dǎo)致血腫周圍區(qū)域的繼發(fā)性損傷，通過興奮性毒性、離子失衡、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、缺血缺氧和細(xì)胞凋亡壞死等途徑造成神經(jīng)細(xì)胞變性死亡[7]。

亞低溫對(duì)各種病因的腦組織損傷具有廣泛的保護(hù)作用，并可抑制顱內(nèi)壓增高。與出血性腦卒中的病理生理學(xué)機(jī)制相對(duì)應(yīng)，亞低溫的神經(jīng)保護(hù)作用也是通過多種途徑展開，具體如下。①降低腦耗氧量，維持正常細(xì)胞代謝，降低乳酸生成和蓄積[8];②穩(wěn)定血腦屏障，減輕腦水腫[9];③通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣相關(guān)代謝酶的活性，減少Ca+內(nèi)流，阻斷鈣超載對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用[10];④抑制興奮性氨基酸和氧自由基等內(nèi)源性有害因子的生成和釋放，阻斷其對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷作用[11];⑤抑制炎癥細(xì)胞的激活和向出血損傷腦組織的聚集，并抑制炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，如腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素-1α（IL-1α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等，從而抑制炎癥反應(yīng)[12];⑥激活自噬，抑制神經(jīng)元的凋亡和變性[13]。

3亞低溫治療的臨床分類

臨床上亞低溫主要分為全身亞低溫和局部亞低溫，全身亞低溫即使用藥物或物理降溫設(shè)備使身體全部處于亞低溫狀態(tài)，而局部亞低溫則指僅使腦組織處于亞低溫水平，而全身接近常溫的溫度。兩者共同的目的是將腦內(nèi)溫度降至亞低溫水平，即32～35℃。

3.1全身亞低溫

全身亞低溫法包括使用解熱鎮(zhèn)痛藥物、酒精擦拭皮膚或降溫冰毯，使全體體溫降低于設(shè)定溫度，并維持指定時(shí)間。近年在國(guó)外多個(gè)臨床中心使用血管內(nèi)降溫法，即通過靜脈灌注冰鹽水或在冷鹽水中添加冰顆粒，以降低體溫，具有降溫速率快、穩(wěn)定可監(jiān)控，但也具有明顯的有創(chuàng)性，并更可能引起心律失常等心血管并發(fā)癥[14]。

3.2局部亞低溫

局部亞低溫法分為顱外局部亞低溫法和顱內(nèi)局部亞低溫法。顱外局部亞低溫法指使用冰袋、冰帽或亞低溫儀使腦組織保持亞低溫狀態(tài)。顱內(nèi)亞低溫法指選擇性頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈灌注冷鹽水，或向顱內(nèi)腔隙注射冷鹽水，或顱腦手術(shù)中植入降溫設(shè)備。由于以上方法均為侵入式，尤其顱內(nèi)亞低溫常常用于術(shù)中，常易合并各種并發(fā)癥[15]。

4亞低溫實(shí)施的幾個(gè)重要參數(shù)

4.1溫度監(jiān)測(cè)

腦溫度監(jiān)測(cè)在亞低溫的臨床實(shí)施中非常重要，但由于直接測(cè)量腦組織溫度存在技術(shù)難度高、創(chuàng)傷性大的缺點(diǎn)，臨床上一般采用間接測(cè)量口腔、顳肌、膀胱或直腸等部位的溫度來反映腦部溫度。根據(jù)實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果，目前比較公認(rèn)的是直腸溫度保持32.5～33℃，膀胱、顳肌等部位溫度33～34℃作為亞低溫的目標(biāo)溫度最為理想。

4.2治療時(shí)間窗和持續(xù)時(shí)間

學(xué)術(shù)界目前普遍認(rèn)為，針對(duì)腦組織損傷如顱腦創(chuàng)傷、腦出血等，在有條件的單位應(yīng)在發(fā)病后盡早啟動(dòng)亞低溫治療，最好在發(fā)病6 h以內(nèi)，但24～72 h內(nèi)啟動(dòng)仍能使患者獲益。針對(duì)亞低溫治療的持續(xù)時(shí)間，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)依病情而定。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院江基堯教授曾在2006年開展臨床研究結(jié)果顯示，持續(xù)5 d的長(zhǎng)時(shí)程亞低溫比2 d的短時(shí)程亞低溫更能改善顱腦創(chuàng)傷患者的預(yù)后[16]。而對(duì)于腦出血患者，其顱內(nèi)壓增高比顱腦創(chuàng)傷持續(xù)更久，亞低溫治療需要更長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間，因而很多學(xué)者主張7～14 d。也有學(xué)者主張應(yīng)根據(jù)顱內(nèi)壓情況動(dòng)態(tài)調(diào)整亞低溫持續(xù)時(shí)間，如對(duì)顱內(nèi)高壓患者，應(yīng)在顱內(nèi)壓力降至正常后繼續(xù)維持24 h后進(jìn)行緩慢復(fù)溫[17]。

4.3復(fù)溫速度

由于復(fù)溫過程常伴隨患者顱內(nèi)壓力升高，多數(shù)學(xué)者主張?jiān)趤喌蜏匾鸦撅@效后進(jìn)行控制性緩慢復(fù)溫，即每天體溫升高0.5～1℃。復(fù)溫時(shí)，先停用降溫冰毯，并緩慢停用肌松劑與鎮(zhèn)靜藥物，最終撤去呼吸機(jī)，以達(dá)到安全穩(wěn)定完成復(fù)溫過程的目的[18]。復(fù)溫過程中嚴(yán)密觀察患者的病情變化，防治出現(xiàn)復(fù)蘇休克和急性腦腫脹。

5亞低溫治療的并發(fā)癥

雖然亞低溫療法對(duì)腦功能具有重要的保護(hù)作用，但其也存在一定的并發(fā)癥[19]。較為常見的并發(fā)癥有：①心率下降、血壓降低，及各種類型的心律失常;②多尿甚至尿崩，并由此引發(fā)或加重低溫期間的電解質(zhì)紊亂，包括鈉、鉀、鈣、鎂離子和磷酸鹽等濃度的失調(diào);③血液黏度增加和凝血功能障礙，誘發(fā)出血傾向;④低溫期間細(xì)胞因子分泌減少，炎癥免疫功能受抑制，易繼發(fā)肺部感染;⑤復(fù)溫速度過快引起的顱內(nèi)壓反跳性增高。

6亞低溫治療出血性卒中的臨床研究

盡管目前多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示亞低溫可通過抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)血腦屏障和減輕腦水腫等方式減輕出血后腦損傷，但相關(guān)的臨床研究項(xiàng)目卻尚少[20]。而與出血性腦卒中病理學(xué)機(jī)制類似的疾病，如顱腦創(chuàng)傷、心肺復(fù)蘇和新生兒腦缺血缺氧疾病等領(lǐng)域，臨床研究甚至多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)卻如火如荼地開展，并相繼取得一系列陽性結(jié)果。2010年，Kollmar等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究，納入12例幕上腦出血患者，采用血管內(nèi)降溫的方法，3 h內(nèi)將體溫降至35℃并維持10 d后緩慢復(fù)溫。在與既往接受常規(guī)治療方案的25例患者比較時(shí)，Kollmar等發(fā)現(xiàn)亞低溫組患者在90 d觀察期內(nèi)無一例死亡，并且亞低溫患者無一例發(fā)生顱內(nèi)壓增高和凝血障礙，而對(duì)照組24%患者死亡。深入研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫雖未減少腦內(nèi)血腫體積，但可明顯減輕出血后腦水腫，并有良好的神經(jīng)保護(hù)效果。2016年，Volbers等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)單中心回顧性病例對(duì)照研究，納入70例出血性腦卒中患者，亦證實(shí)亞低溫可控制出血后腦水腫的進(jìn)展。另外，目前國(guó)際上有兩項(xiàng)臨床多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，一項(xiàng)由美國(guó)費(fèi)城托馬斯杰弗遜大學(xué)醫(yī)學(xué)院開展的TTM-ICH研究，另一項(xiàng)為德國(guó)埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)醫(yī)院開展的CINCH研究，待研究完成時(shí)，有望對(duì)亞低溫治療在出血性腦卒中的確切療效和安全性作出權(quán)威性評(píng)價(jià)[23-24]。

7小結(jié)

亞低溫作為神經(jīng)重癥領(lǐng)域的重要干預(yù)措施，病理生理學(xué)上通過多個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)出血性腦卒中的原發(fā)性和繼發(fā)性損傷有保護(hù)作用，臨床研究亦顯示亞低溫具有減輕出血性腦卒中患者腦水腫、降低顱內(nèi)壓的作用，可見亞低溫對(duì)出血性腦卒中具有積極的治療作用。但仍應(yīng)看到，亞低溫有可能引起全身各器官系統(tǒng)的并發(fā)癥，因此應(yīng)用亞低溫治療期間，應(yīng)嚴(yán)格把握亞低溫治療的適應(yīng)證，預(yù)防并發(fā)癥。由于亞低溫簡(jiǎn)便、易于推廣，并且在腦損傷相關(guān)領(lǐng)域治療效果突出，因而有必要在出血性腦卒中領(lǐng)域投入更多的研究以更好地運(yùn)用這項(xiàng)技術(shù)，從而造?；颊摺?/p>

[參考文獻(xiàn)]

[1]Qureshi AI，Tuhrim S，Broderick JP，et al.Spontaneous intracerebral hemorrhage[J].N Engl J Med，2001，344（19）：1450-1460.

[2]Liu CH，Lin JR，Liou CW，et al.Causes of death in different subtypes of ischemic and hemorrhagic stroke[J].Angiology，2018，69（7）：582-590.

[3]Zhang G，Wu F，Xu Y，et al.Prestroke glycemic status is associated with the functional outcome in spontaneous intracerebral hemorrhage[J].Neurol Sci，2015，36（6）：927-934.

[4]Bohl MA，Martirosyan NL，Killeen ZW，et al.The history of therapeutic hypothermia and its use in neurosurgery[J].J Neurosurg，2018，25：1-15.

[5]Frank F，Broessner G.Is there still a role for hypothermia in neurocritical care？[J].Curr Opin Crit Care，2017，23（2）：115-121.

[6]劉強(qiáng)，韓如泉.亞低溫治療在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心臟驟停復(fù)蘇中的應(yīng)用[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2017，33（7）：717-719.

[7]Alerhand S，Lay C.Spontaneous intracerebral hemorrhage[J].Emerg Med Clin North Am，2017，35（4）：825-845.

[8]Ibayashi S，Takano K，Ooboshi H，et al.Effect of selective brain hypothermia on regional cerebral blood flow and tissue metabolism using brain thermo-regulator in spontaneously hypertensive rats[J].Neurochem Res，2000，25（3）：369-375.

[9]Burns JD，F(xiàn)isher JL，Cervantes-Arslanian AM.Recent advances in the acute management of intracerebral hemorrhage[J].Neurol Clin，2017，35（4）：737-749.

[10]Yamamoto Y，Ibara S，Tokuhisa T，et al.Calcium concentration in hypoxic-ischemic encephalopathy during hypothermia[J].Pediatr Int，2015，57（1）：64-67.

[11]Kim H，Edwards NJ，Choi HA，et al.Treatment strategies to attenuate perihematomal edema in patients with intracerebral hemorrhage[J].World Neurosurg，2016，94：32-41.

[12]Wu D，Shi J，Elmadhoun O，et al.Dihydrocapsaicin（DHC）enhances the hypothermia-induced neuroprotection following ischemic stroke via PI3K/Akt regulation in rat[J].Brain Res，2017，1671：18-25.

[13]Jin Y，Lei J，Lin Y，et al.Autophagy inhibitor 3-MA weakens neuroprotective effects of post-traumatic brain injury moderate hypothermia[J].World Neurosurg，2016，88：433-446.

[14]Knight JR，Willis AE.Control of translation in the cold：implications for therapeutic hypothermia[J].Biochem Soc Trans，2015，43（3）：333-337.

[15]Silverman MG，Scirica BM.Cardiac arrest and therapeutic hypothermia[J].Trends Cardiovasc Med，2016，26（4）：337-344.

[16]Jiang JY，Xu W，Li WP，et al.Effect of long-term mild hypothermia or short-term mild hypothermia on outcome of patients with severe traumatic brain injury[J].J Cereb Blood Flow Metab，2006，26（6）：771-776.

[17]Lee WJ，Kim DH，Woo SH，et al.Targeted temperature management after cardiac arrest with anaphylaxis[J].Am J Emerg Med，2017，35（5）：e8075-e8077.

[18]黃強(qiáng)，陳雄輝，唐梅峰，等.腦外傷后亞低溫治療的研究進(jìn)展[J].南通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，37（2）：128-131.

[19]Zhang Z，Zhang L，Ding Y，et al.Effects of therapeutic hypothermia combined with other neuroprotective strategies on ischemic stroke：review of evidence[J].Aging Dis，2018， 9（3）：507-522.

[20]Zhong X，Wang X，F(xiàn)ei F，et al.The molecular mechanism and neuroprotective effect of dihydrocapsaicin-induced mild hypothermia after cardiopulmonary resuscitation in rats[J].Ther Hypothermia Temp Manag，2018，8（2）：76-82.

[21]Kollmar R，Staykov D，D■rfler A，et al.Hypothermia reduces perihemorrhagic edema after intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2010，41（8）：1684-1689.

[22]Volbers B，Herrmann S，Willfarth W，et al.Impact of hypothermia initiation and duration on perihemorrhagic edema evolution after intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2016， 47（9）：2249-2255.

[23]Rincon F，F(xiàn)riedman DP，Bell R，et al.Targeted temperature management after intracerebral hemorrhage （TTM-ICH）：methodology of a prospective randomized clinical trial[J].Int J Stroke，2014，9（5）：646-651.

[24]Kollmar R，Juettler E，Huttner HB，et al.Cooling in intracerebral hemorrhage （CINCH）trial：protocol of a randomized German-Austrian clinical trial[J].Int J Stroke，2012，7（2）：168-172.

（收稿日期：2018-07-30? 本文編輯：任秀蘭）