張俊紅，王鎵，崔青榮

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008)

肺癌已成為全球致死率最高的腫瘤，在我國(guó)肺癌的發(fā)病率和死亡率同樣居高不下[1]。非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最常見(jiàn)的類型，在肺癌患者中比例高達(dá)80 %，并且發(fā)病率仍呈逐年升高趨勢(shì)[2]。目前的治療方法仍以單一或聯(lián)合化療、靶向治療等手段為主，吉西他濱(gemcitabine)屬于嘧啶類抗代謝藥物，是一種脫氧胞苷類似物[3],臨床前研究表明該化合物對(duì)多種實(shí)體瘤均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性,對(duì)非小細(xì)胞肺癌的療效顯著，但是大多患者治療一段時(shí)間后仍會(huì)不可避免地發(fā)生獲得性耐藥問(wèn)題[4]。中醫(yī)藥在腫瘤治療中具有獨(dú)特的療效優(yōu)勢(shì)，并基于腫瘤多靶點(diǎn)綜合治療的需要，中醫(yī)藥已被推薦用于二、三線化療后仍有進(jìn)展的患者，由此可見(jiàn)，中醫(yī)辨證逐漸被認(rèn)可[5]。金復(fù)康口服液是用于治療肺癌的傳統(tǒng)中藥，具有益氣養(yǎng)陰、清熱解毒的功效[6]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，金復(fù)康口服液可以抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，并且可以增加腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性，有助于提高化療效果。本研究選取我院收治氣陰兩虛型非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象，觀察金復(fù)康口服液聯(lián)合吉西他濱對(duì)氣陰兩虛型非小細(xì)胞肺癌患者的療效及對(duì)血清MMP-9水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取我院2017年5月—2018年5月收治的120例非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象。其中男67例，女53例;年齡45～72(54.68±8.42)歲;病理類型:鱗癌68例，腺癌52例。參加本次研究的所有患者及家屬均簽署患者知情同意書。隨機(jī)分為對(duì)照組(60例)和治療組(60例)。對(duì)照組男34例，女26例;年齡46～72(54.82±8.54)歲;病理類型:鱗癌35例，腺癌25例。治療組男33例，女27例;年齡45～71(54.47±8.24)歲;病理類型:鱗癌33例，腺癌27例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》中NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學(xué)》中關(guān)于肺癌的辨證分型(脾虛痰濕、肺熱痰瘀、氣陰兩虛和陰虛痰熱)，參加本次研究的所有患者均屬氣陰兩虛型。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)患有其他肺部疾??；2)對(duì)于本研究所涉及藥物過(guò)敏的患者；3)患者處于妊娠期或哺乳期；4)不愿配合參與研究的患者。

1.4 治療方法

對(duì)照組患者給予注射用鹽酸吉西他濱(南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字:H20093403，規(guī)格：1.0 g/支)，推薦劑量為1 000 mg/m2，靜脈滴注30 min。每周1次，連續(xù)3周，隨后休息1周，每4周為1個(gè)療程，連續(xù)化療2個(gè)療程。

治療組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予金復(fù)康口服液(吉林金復(fù)康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字:Z19991043，規(guī)格：10 mL/支),每次30 mL，1日3次，30天為1個(gè)療程，連續(xù)使用2個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 療效評(píng)價(jià)

根據(jù) WHO 中關(guān)于實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]。完全緩解(CR)：經(jīng)過(guò)治療后，所有目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解(PR)：經(jīng)過(guò)治療后，目標(biāo)病灶最長(zhǎng)直徑降低≥30%；穩(wěn)定(NC)：經(jīng)過(guò)治療后，目標(biāo)病灶最長(zhǎng)直徑雖然降低，但是達(dá)不到PR的標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)展(PD)：經(jīng)過(guò)治療后，目標(biāo)病灶最長(zhǎng)直徑增加≥20%或者出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶。

有效率(%)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%

臨床獲益(%)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+ NC例數(shù))/總例數(shù)×100%

1.5.2 中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)

兩組患者在治療后8周后進(jìn)行中醫(yī)癥候療效評(píng)價(jià)，控制：經(jīng)過(guò)治療后，患者癥狀基本消失，并且與治療前相比較，治療后癥候積分降低≥0.9；顯效：經(jīng)過(guò)治療后，患者癥狀大部分消失，并且與治療前相比較，治療后癥候積分降低≥0.6；有效：經(jīng)過(guò)治療后，患者癥狀好轉(zhuǎn)，并且與治療前相比較，治療后癥候積分降低≥0.3，<0.6；無(wú)效：經(jīng)過(guò)治療后，患者癥狀沒(méi)有明顯改善，甚至加重，并且與治療前相比較，治療后癥候積分降低<0.3。

總有效率(%)=(控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%

1.5.3 生存質(zhì)量評(píng)價(jià)

依據(jù)腫瘤患者生存質(zhì)量測(cè)定量表(FACT-L)進(jìn)行評(píng)分。上升：患者在治療后， FACT-L評(píng)分提高幅度≥20分；下降：FACT-L評(píng)分下降幅度≥20分；穩(wěn)定：FACT-L評(píng)分上下波動(dòng)幅度在20分以內(nèi)。

1.5.4 兩組患者M(jìn)MP-9水平比較

兩組患者在治療前后采用ELISA檢測(cè)方法測(cè)定MMP-9水平，具體操作步驟按照MMP-9 ELISA試劑盒(北京冬歌博業(yè)生物科技有限公司)說(shuō)明書操作。

1.5.5 毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

參照WHO急性、亞急性不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究涉及到的所有數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0軟件處理。MMP-9水平采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)，臨床療效、生存質(zhì)量情況和不良反應(yīng)發(fā)生率采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P≤0.05時(shí)，表示進(jìn)行比較的兩者之間存在顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組NSCLC患者臨床療效比較

治療后，治療組治療有效率(65%)顯著高于對(duì)照組(46.67%)，治療組臨床獲益率(91.67%)顯著高于對(duì)照組患者(75%),兩組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組NSCLC患者臨床療效對(duì)比[例(%)]

2.2 兩組NSCLC患者生存質(zhì)量評(píng)價(jià)

治療后，治療組患者在生理狀況、情感和社交等方面均得到顯著改善，且患者心態(tài)更加樂(lè)觀向上，體重明顯增加，治療組患者FACT-L評(píng)分下降率顯著低于對(duì)照組患者，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組NSCLC患者生存質(zhì)量評(píng)價(jià)比較[例(%)]

2.3 兩組NSCLC患者中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)

治療后，治療組患者中醫(yī)證候有效率(81.67%)顯著高于對(duì)照組(63.33%)，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組NSCLC患者中醫(yī)證候療效對(duì)比[例(%)]

2.4 兩組患者M(jìn)MP-9水平比較

治療前，兩組患者M(jìn)MP-9水平相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者M(jìn)MP-9水平均顯著優(yōu)于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；并且治療組患者改善程度高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組NSCLC患者M(jìn)MP-9水平對(duì)比

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

2.5 兩組NSCLC患者不良反應(yīng)情況比較

兩組NSCLC患者不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞降低、胃腸道反應(yīng)以及肝功能異常等，對(duì)照組和治療組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為(18.33%)和(35%)，治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組NSCLC患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

肺癌是臨床上最常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，該病死亡率占癌癥死亡率首位，大多數(shù)NSCLC患者在就診時(shí)為晚期非小細(xì)胞肺癌，不能進(jìn)行手術(shù)治療，晚期NSCLC患者5年生存率較低[8]。NCCN指南推薦中晚期NSCLC患者進(jìn)行化療治療，該部分患者的生存時(shí)間在8～11個(gè)月左右，1年生存率僅為30%左右[9]。目前臨床上對(duì)于晚期NSCLC最常用的治療手段是放療聯(lián)合化療，但毒副作用較大。吉非替尼等分子靶向藥具有高效和毒副作用低的特點(diǎn)，但是目前分子靶向藥僅適用于部分基因突變患者，并且分子靶向藥的價(jià)格較為昂貴，不能在臨床上廣泛應(yīng)用[10-11]。吉西他濱是一種新型的嘧啶類抗腫瘤藥物，該藥物主要代謝物在細(xì)胞內(nèi)摻入DNA，主要作用于G1/S期，和順鉑聯(lián)合是目前最有效的一線化療方案，但是吉西他濱的的毒副反應(yīng)較大。目前在臨床上聯(lián)合中藥對(duì)腫瘤進(jìn)行治療，能夠增強(qiáng)化療效果，并且能夠減輕化療的毒副反應(yīng)[12]。中醫(yī)學(xué)根據(jù)肺癌發(fā)展的不同階段，將肺癌分為不同證型,其中大多數(shù)中晚期肺癌患者均表現(xiàn)為氣陰兩虛型，這部分患者可見(jiàn)咳嗽、午后潮熱、神疲乏力、汗出氣短、手足心熱、心悸、脈細(xì)、口干發(fā)熱等[13-14]?；熕幬锫?lián)用中藥制劑，能起到抗癌、升高白細(xì)胞數(shù)量以及提高患者免疫力等作用，從而改善患者生存質(zhì)量和延長(zhǎng)患者生存期[15]。金復(fù)康口服液是由黃芪、麥冬、北沙參、女貞子、山茱萸等成分組成的一種中藥制劑，具有益氣養(yǎng)陰和清熱解毒的功效，在臨床上主要用于原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌氣陰兩虛證，有助于提高患者化療效果，改善患者免疫功能，減輕化療引起的白細(xì)胞下降等副作用[16]。

惡性腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移機(jī)制較為復(fù)雜，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和基膜是用于阻止腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散的一道屏障，所以腫瘤細(xì)胞一定要具有水解基底膜 (BM)的能力,從而能夠穿過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)屏障以及血管壁的基底膜(BM)進(jìn)入宿主微循環(huán)， MMP-9是降解ECM的主要酶之一[17]。隨著TNM分期不同，血清MMP-9水平也發(fā)生變化, TNM分期越高, MMP-9水平越高。MMP-9是 NSCLC發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程起到重要作用, 可作為NSCL患者分期以及預(yù)后判斷的一個(gè)重要指標(biāo)[18]。

本研究采用金復(fù)康口服液聯(lián)合吉西他濱治療氣陰兩虛型非小細(xì)胞肺癌，治療后治療組患者的有效率和臨床獲益率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；FACT- L評(píng)分下降率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，表明聯(lián)用中藥制劑能夠增強(qiáng)化療效果。在臨床癥狀方面，治療組患者中醫(yī)證候有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05), 表明聯(lián)用中藥制劑能夠改善患者臨床癥狀。兩組患者M(jìn)MP-9水平均顯著優(yōu)于治療前(P<0.05)；并且治療組改善程度高于對(duì)照組(P<0.05)，可見(jiàn)聯(lián)用中藥能夠降低MMP-9水平。兩組不良反應(yīng)方面，治療組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，可見(jiàn)聯(lián)用中藥能夠降低化療的毒副作用。

綜上所述，金復(fù)康口服液聯(lián)合吉西他濱治療氣陰兩虛型非小細(xì)胞肺癌，具有較好的治療效果，并且能夠改善患者生活質(zhì)量和中醫(yī)證候，安全性較好，值得在臨床上推廣應(yīng)用。