李宇， 唐芳， 馬武開， 姚血明， 陳琳英， 盧向陽， 蘭維婭， 蔣總， 蔡鑫， 樊梅， 周靜

1貴陽中醫(yī)學(xué)院研究生院(貴州貴陽 550002)； 2 貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(貴州貴陽 550003)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨損害為主的慢性、退行性骨關(guān)節(jié)病，本病以中老年人多發(fā)，女性發(fā)病率較男性高[1]。KOA主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛及功能障礙，嚴(yán)重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形甚至殘疾，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。近年來，伴隨著我國(guó)人口老齡化現(xiàn)象的加劇，KOA的發(fā)病率也呈不斷上升趨勢(shì)[3]。目前KOA的治療主要以非甾體抗炎藥緩解疼痛癥狀為主，配合軟骨保護(hù)劑以延緩關(guān)節(jié)軟骨退變；但是長(zhǎng)期使用非甾體抗炎藥不良反應(yīng)大，部分患者不能耐受，依從性較差。KOA歸屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)的“膝痹”、“鶴膝風(fēng)”等范疇。以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，辨證論治指導(dǎo)下運(yùn)用中藥治療KOA具有一定的優(yōu)勢(shì)，在臨床實(shí)踐中我們觀察到大多數(shù)KOA存在“腎虛血瘀”證候。脊蛇祛濕膠囊是由我院風(fēng)濕科長(zhǎng)期用于治療骨痹的臨床經(jīng)驗(yàn)方——金烏健骨方加工制作而來，已于2016年批準(zhǔn)為我院院內(nèi)制劑。該方對(duì)改善KOA患者關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限等具有良好臨床療效。但是中藥治療KOA的機(jī)制尚不能完全明確，有相關(guān)研究表明，炎癥因子的水平與OA的發(fā)病及病情進(jìn)展密切相關(guān)，炎癥因子的釋放可加速關(guān)節(jié)軟骨的破壞[2]。因此，本研究擬觀察脊蛇祛濕膠囊治療腎虛血瘀型KOA的臨床療效及對(duì)血清炎癥因子水平的影響，進(jìn)一步探討中醫(yī)藥治療KOA的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年9月至2017年4月在貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診就診的KOA患者70例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組35例。觀察組男12例，女23例；年齡47～65歲，平均(55.22±3.95)歲；病程6～81個(gè)月，平均(47.20±22.79)個(gè)月；單側(cè)9例，雙側(cè)26例。對(duì)照組男15例，女20例；年齡49～64歲，平均(54.29±3.56)歲；病程5～82個(gè)月，平均(46.62±19.56)個(gè)月；單側(cè)12例，雙側(cè)23例。兩組患者從性別、年齡、病程和患病部位等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡40～70歲者。(2)西醫(yī)診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。Kellgren-Lawrence放射診斷學(xué)分級(jí)為Ⅰ級(jí)及Ⅱ級(jí)者。(3)中醫(yī)診斷：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]擬定：主癥：①膝部關(guān)節(jié)、筋骨疼痛；②關(guān)節(jié)腫脹，僵硬拘緊；③關(guān)節(jié)屈伸不利，動(dòng)則痛劇；④關(guān)節(jié)壓痛；次癥：①腰膝酸軟，頭昏耳鳴；②膝部刺痛，固定不移，夜間痛甚；舌脈：舌質(zhì)淡暗或有瘀斑、瘀點(diǎn)，苔少或無，脈細(xì)澀。具備兩項(xiàng)主癥、一項(xiàng)次癥加舌脈即可診斷。(4)患者自愿加入本研究，并簽署知情同意書。(5)未伴有其他影響治療和檢測(cè)指標(biāo)的疾病。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、急性膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷或其他關(guān)節(jié)炎者；(2)Kellgren-Lawrence放射診斷學(xué)分級(jí)為Ⅲ級(jí)及Ⅳ級(jí)者；(3)合并心腦血管、肝、腎以及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者；(4)既往對(duì)本研究用藥有過敏者；(5)不愿采用該治療方案，未按要求服藥治療，資料不全或隨訪困難，影響療效判斷者。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方法 對(duì)照組予鹽酸氨基葡萄糖膠囊(香港澳美制藥廠，0.75 g×20粒/盒，HC20090009)口服0.75 g/次，2次/d；美洛昔康片(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，7.5 mg×7片/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20020217)7.5 mg/次，1次/d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用脊蛇祛濕膠囊(貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，0.45 g×36粒/瓶，黔藥制字Z20160028)口服1.35 g/次，3次/d。治療均以1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 治療前后采集患者血清，檢測(cè)觀察組和對(duì)照組血液中的白細(xì)胞介素(IL)-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α表達(dá)量。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)，采用深圳市凱特生物醫(yī)療電子科技有限公司酶標(biāo)儀(設(shè)備型號(hào)YZB/粵0198-2012)，試劑盒由上海勁馬生物科技有限公司提供批號(hào)：JM1603230001。

1.3.3 療效指標(biāo)

1.3.3.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]進(jìn)行評(píng)價(jià)：臨床控制：疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，癥狀積分減少≥95%。顯效：疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，癥狀積分減少≥70%但<95%。有效：疼痛等癥狀基本消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限，癥狀積分減少≥30%但<70%。無效：疼痛等癥狀與關(guān)節(jié)活動(dòng)改善不明顯，癥狀積分減少不足<30%?？傆行?(臨床控制數(shù)+顯效數(shù)+有效數(shù))×100%/總例數(shù)。

1.3.3.2 疼痛評(píng)分 采用視覺模擬法(VAS)進(jìn)行，0～10共11個(gè)數(shù)字表示，0表示無痛，10代表最痛。

1.3.3.3 膝關(guān)節(jié)的嚴(yán)重程度及功能狀態(tài)評(píng)價(jià) 采用膝骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度指數(shù)量表(ISOA)評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)的嚴(yán)重程度及功能狀態(tài)，治療前后患者ISOA量表積分下降情況評(píng)定整體療效：ISOA評(píng)分分為綜合疼痛或不適、最長(zhǎng)行走能力、日常生活能力3項(xiàng)評(píng)分，能夠客觀評(píng)價(jià)患者的病情恢復(fù)情況。其中每部分最大得分為8分，共為24分，分值越大代表病情越重。分級(jí)為：輕度(1～4分)、中度(5～7分)、重度(8～10分)、很嚴(yán)重(11～13分)、極嚴(yán)重(>=14分)。

1.3.3.4 不良反應(yīng) 治療前后觀察患者的血常規(guī)、肝功能、腎功能、大便常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及胃腸道反應(yīng)，評(píng)估患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例或率表示，采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià) 經(jīng)治療后觀察組臨床控制率28.57%，顯效率31.42%，有效率31.42%，無效率8.57%，總有效率91.43%；對(duì)照組臨床控制率17.14%，顯效率17.14%，有效率34.28%，無效率31.42%，總有效率68.57%。兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療后總體療效比較 例(%)

2.2 兩組患者ISOA評(píng)分、VAS疼痛評(píng)分比較 經(jīng)治療后兩組ISOA評(píng)分及VAS評(píng)分與同組治療前相比均有明顯改善(P<0.01)，說明兩組治療方式均有效。治療后組間比較，觀察組VAS評(píng)分、ISOA評(píng)分總分較對(duì)照組降低更為明顯(P<0.01)，提示觀察組治療效果更有優(yōu)勢(shì)，在改善疼痛或不適方面效果更明顯。見表2。

表2 兩組治療前后ISOA評(píng)分、VAS評(píng)分比較分

*與同組治療前比較P<0.01; △與觀察組治療后比較P<0.01

2.3 兩組IL-1β及TNF-α的比較 觀察組治療后血清IL-1β、TNF-α水平均明顯低于治療前(P<0.01)；對(duì)照組治療后血清IL-1β、TNF-α水平也明顯低于治療前(P<0.01)；且觀察組的IL-1β、TNF-α水平較對(duì)照組降低更明顯(P<0.01)。見表3。

組別例數(shù)時(shí)間IL-1βTNF-α觀察組35治療前49.28±5.73 38.41±4.52 治療后18.99±6.04?14.62±4.16?對(duì)照組35治療前50.21±6.36 38.72±4.35治療后30.39±6.51?△26.14±5.59?△

*與同組治療前比較P<0.01; △與觀察組治療后比較P<0.01

2.4 不良反應(yīng)情況 治療后觀察組無一例肝功能異常、腎功能異常，出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)4例，不良反應(yīng)率為11.43%；對(duì)照組無一例肝功能異常、腎功能異常，出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)6例，不良反應(yīng)率為17.14%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

OA是一種以關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性損害和骨質(zhì)過度增生為特點(diǎn)的慢性退行性骨關(guān)節(jié)病變，其主要累及負(fù)重關(guān)節(jié)，如脊柱、膝、踝關(guān)節(jié)等，其中以KOA最常見，臨床以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬為主要表現(xiàn)，后期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙及畸形。近年來研究表明，IL-1β及TNF-α可促進(jìn)炎癥的發(fā)生及軟骨細(xì)胞的凋亡，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用[6-8]。在生理狀況下，軟骨細(xì)胞的合成代謝和分解代謝處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，并且對(duì)維持細(xì)胞外基質(zhì)的完整性起著重要調(diào)節(jié)作用。然而，在OA患者中這種動(dòng)態(tài)平衡被打破， 軟骨細(xì)胞的分解大于合成，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的丟失，軟骨丟失的同時(shí)引起細(xì)胞因子的異常表達(dá)。因此，炎癥因子是OA治療過程中的重要靶點(diǎn)。

KOA屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”范疇，以中老年患者多見?！端貑枴け哉摗份d： “風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。”，痹證是由于機(jī)體正氣不足，衛(wèi)外不固，復(fù)感風(fēng)、寒、濕等外邪，邪氣痹阻經(jīng)絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，不通則痛，故出現(xiàn)筋肉、骨骼、關(guān)節(jié)疼痛及屈伸不利等癥狀。痹癥日久成瘀，阻于經(jīng)脈，甚至出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、變形等癥。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為膝為筋之府，生理上肝藏血以榮筋，腎藏精以養(yǎng)骨生髓；病理上筋痹不已，內(nèi)舍于肝，骨痹不已，內(nèi)舍于腎。故KOA以肝腎虧虛為本，外感風(fēng)、寒、濕邪為標(biāo)，瘀血可貫穿疾病全過程，其基本病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)之證。治療應(yīng)以補(bǔ)肝益腎、強(qiáng)筋健骨、祛風(fēng)除濕、活血止痛為原則，標(biāo)本兼顧。隨著對(duì)中醫(yī)藥不斷研究及開發(fā)，發(fā)現(xiàn)中藥內(nèi)服及針灸、拔罐等中醫(yī)綜合療法對(duì)治療KOA有較好的療效[9-10]，且中醫(yī)藥療法治療骨關(guān)節(jié)炎具有“簡(jiǎn)、便、廉、效”等優(yōu)勢(shì)，有較強(qiáng)的臨床優(yōu)勢(shì)和突出的診療特色。脊蛇祛濕膠囊是由我院風(fēng)濕免疫科經(jīng)驗(yàn)方金烏健骨方加工制作而來，方中金毛狗脊以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰脊、祛風(fēng)濕，烏梢蛇祛風(fēng)濕、通經(jīng)活絡(luò)，共為君藥；千年健、小花青風(fēng)藤、黑骨藤祛風(fēng)止痛、強(qiáng)筋健骨，共為臣藥；三七、姜黃活血定痛為佐藥；白芍養(yǎng)血、緩急止痛為使藥。全方共奏補(bǔ)肝益腎、強(qiáng)筋健骨、祛風(fēng)除濕、活血止痛之功。據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，金毛狗脊可減少骨量的丟失，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化，降低IL-1β及TNF-α的表達(dá)[11-13]。烏梢蛇水解液可明顯緩解膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥因子的表達(dá)，同時(shí)可減少軟骨受損程度[14]。千年健可減輕關(guān)節(jié)周圍組織炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，抑制關(guān)節(jié)滑膜增生，降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血清中IL-1β及TNF-α的表達(dá)[15]。青風(fēng)藤提取物能夠明顯抑制關(guān)節(jié)炎大鼠破骨細(xì)胞生成，減少軟骨侵蝕及軟骨下骨質(zhì)破壞[16]。黑骨藤具有明顯抗風(fēng)濕作用，可明顯降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血清中IL-1β及TNF-α的表達(dá)[17]。三七可抑制毛細(xì)血管通透性，減輕組織水腫，有明顯的抗炎消腫及鎮(zhèn)痛作用[18]。姜黃可通過抑制IL-1β及TNF-α等炎癥因子的表達(dá)，從而可減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)[19]。白芍能改善血液黏稠度，調(diào)節(jié)血小板聚集功能，減少血栓的形成[20]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)3個(gè)療程治療后，兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分、ISOA評(píng)分及VAS疼痛評(píng)分均有明顯改善，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，治療前后患者血清中IL-1β及TNF-α均下降，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組。表明脊蛇祛濕膠囊對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎有確切療效，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，脊蛇祛濕膠囊對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎具有明顯的治療效果，且價(jià)格低廉、無明顯不良反應(yīng)，值得推廣運(yùn)用。