羅峰， 蘇強

廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科(廣西南寧 530022)

對于急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者而言，及早實施經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PPCI)恢復心肌灌注是減少心肌梗死面積、維持左室收縮功能以及預防心力衰竭發(fā)生的最有效的治療措施。心肌再灌注治療的首要目的是救活尚存活的心肌細胞。然而，恢復冠脈血流的過程似乎會加重心肌損傷及心肌細胞的死亡，因此降低了心肌再灌注治療的益處——這種現(xiàn)象被稱為心肌再灌注損傷[1-2]。事實上，就單純的心肌再灌注治療效果而言，能夠減少50%的心肌梗死面積，這也意味著心肌再灌注損傷所致的心肌梗死面積可達到最終心肌梗死面積的50%。雖然隨著支架介入治療、新型抗血小板制劑(列如普拉格雷、替格瑞洛、阿昔單抗)、抗血栓制劑(后者能夠維持血流動力學的穩(wěn)定)的發(fā)展，心肌再灌注治療已經(jīng)得到了很大程度的優(yōu)化，但對于接受PPCI治療的患者，仍然無明確有效的能夠預防心肌再灌注損傷的治療措施。對于STEMI患者，心肌梗死的面積與左室重塑、心力衰竭的發(fā)生以及PPCI的預后呈明顯的負相關(guān)[3-4]。Larose等[5]研究表明心肌梗死面積超過左心室總面積的23%的患者，不良心血管事件的發(fā)生率明顯增加。在本文中，我們回顧臨床上心肌保護方面的研究所面臨的問題，并且重點闡述防治PPCI過程中出現(xiàn)心肌再灌注損傷的前景。

1 心肌保護相關(guān)的研究所面臨的問題

目前把對患者有益的新型保護心肌的治療方法應用于臨床當中有著極大的困難。大量研究發(fā)現(xiàn)心肌再灌注損傷后，有著許多信號通路的激活，這些研究中也闡明了這些通路是如何再灌注時起到心肌保護作用的[6-7]。同時這些研究也給出了一些藥理學分子靶向治療心肌再灌注損傷的機制。在過去的30～40年間，動物學實驗中也證實了能夠預防再灌注損傷及減少心梗面積的治療方案(例如:抗氧化劑、鈣通道阻滯劑、抗炎藥、促紅素、阿托伐他汀以及腺苷)，但這些方案在臨床工作中未得到令人滿意的結(jié)果。最近也有許多研究提出一些新的降低心肌梗死面積的治療方案 (例如:低溫治療，調(diào)節(jié)線粒體功能，調(diào)控NO信號傳導通路)，但也都沒有達到預期效果。導致這樣結(jié)果的主要原因是動物試驗中應用的動物心肌梗死模型與臨床實際工作中的心肌梗死患者有很大的差別；另一種原因是臨床試驗設計不夠充分[8-9]。

隨著PPCI治療STEMI患者的臨床療效的持續(xù)提升，要證明一個新的保護心肌、減少心肌梗死面積的治療方案是否有效則越來越困難。雖然目前心肌梗死患者的病死率較以前明顯下降，但是心肌梗死患者心力衰竭發(fā)生率卻越來越高。因此，仍需要探索新的、能夠預防心肌再灌注損傷及減少心梗面積且可以維持左室收縮功能和預防心力衰竭的發(fā)生的治療方案。

2 減少心肌梗死面積的治療方案

2.1 缺血性后適應 通過減少心肌再灌注、限制心梗面積擴大的動物學試驗中證實通過減少心肌再灌注引起幾次短時期的心肌缺血具有預防心肌再灌注損傷及減少心肌梗死面積的功效，這種現(xiàn)象被稱為心肌缺血預適應(ischemia preconditioning, IPC)。Staat等學者將IPC應用于臨床實踐，并證實了該方法能夠減少PPCI術(shù)后STEMI患者36%心肌梗死面積[10]。雖然之后也有一些類似研究報道IPC對于臨床心肌梗死患者有益處，但仍有一些研究報道呈現(xiàn)中性結(jié)果[11-12]。導致這樣研究結(jié)果的原因尚不清楚，但是大部分研究表明對于血管完全閉塞的STEMI患者IPC治療是有益處的[11,13]。此外，IPC治療是否可以改善STEMI患者遠期臨床的預后尚不清楚，仍在DANAMI-3的臨床試驗研究中[14]。

2.2 利鈉肽 動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，在心肌再灌注前進行心房利鈉肽(atrial natriuretic polypeptide, ANP)進行預處理，可以通過調(diào)控某些已知的信號轉(zhuǎn)導通路減少梗死面積[15]。Kitakaze等[16]根據(jù)這個研究結(jié)論進行了一項大型臨床研究(包括569例STEMI患者)，在行PPCI的同時服用卡培立肽(一個ANP類似物)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該處理方式可減少STEMI患者14.7%的心肌梗死面積。當然該方案還需要更多的臨床試驗去驗證是否能夠提升STEMI患者再灌注治療的臨床療效。

2.3 環(huán)孢素A 心肌再灌注后第一時間開放的線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)是介入相關(guān)性心肌細胞凋亡的至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。在動物學試驗中發(fā)現(xiàn)，應用mPTP抑制劑(例如環(huán)抱素A)限制其開放可以減少心肌梗死面積從而起到保護心肌的作用[17]。該方案已得到證實并應用于臨床工作當中。Piot等[18]是第1批將此理論應用于臨床試驗中的學者。該研究共納入58例STEMI心肌梗死患者，試驗中發(fā)現(xiàn)在PPCI術(shù)前靜脈彈丸式注射環(huán)孢素A能夠減少大約40%的心肌梗死面積。然而CIRCUS研究STEMI患者在PCI前靜脈注射環(huán)孢素卻得出了一個陰性的結(jié)果[19]。此項研究的主要結(jié)果為一個復合終點，包括1年內(nèi)全因死亡率、首次住院時心力衰竭惡化以及不良的左心室重構(gòu)。結(jié)果顯示，隨機接受環(huán)抱素治療的395例患者中，有59.0%發(fā)生終點事件，而安慰劑組的396例患者中只有58.1%發(fā)生終末事件，組間差異無統(tǒng)計學意義。至于在CIRCUS研究中為什么環(huán)抱素靜脈注射沒有獲得陽性結(jié)果，可能是與研究人員使用了不同廠家的環(huán)孢素(CicloMulsion, NeuroVive制藥)，而不是以前研究中使用的廠家(SANDIIV,MUNE, Novartis)有關(guān)。

2.4 艾塞那肽 艾塞那肽是艾塞那肽-4(從吉拉晰蝎的唾液中分離的肽)的人工合成物，是一種長效的胰高血糖素樣肽-1 (glucagon-like Peptide-1, GLP-1)的類似物，能夠通過刺激胰島素的分泌從而降低血糖[20]。動物學試驗中發(fā)現(xiàn)，在再灌注治療之前使用GLP-1及其類似物(如艾塞那肽)可以通過調(diào)控細胞內(nèi)信號傳導通路從而減少心肌梗死面積[20-21]。

L?nborg等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在PPCI術(shù)前6 h靜脈注射艾塞那肽能夠減少STEMI患者30%的心肌梗死面積，并且對于首次醫(yī)療接觸到實施再灌注的時間小于132 min的心肌梗死患者效果則更加明顯。此外，Woo等[23]研究發(fā)現(xiàn)，通過皮下注射艾塞那肽可以顯著降低STEMI患者的心肌梗死面積。然而艾塞那肽的這種臨床益處是否也能夠改善PPCI術(shù)后STEMI患者的長期預后目前尚不清楚，還需要大規(guī)模的隨機臨床試驗進行確認。

2.5 美托洛爾 早期使用β受體阻滯劑對接受再灌注治療的STEMI患者是否有益是具有爭議性的。Ibanez等[24]在豬急性心肌再灌注損傷的實驗中發(fā)現(xiàn)，再灌注前給予美托洛爾靜脈注射可以使心肌細胞的存活率提升5倍。此外，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)PPCI術(shù)前靜脈注射美托洛爾可以使STEMI患者的心肌梗死面積減少20%，并且可以改善臨床預后[25-26]。然而能否通過使用美托洛爾減少心肌梗死面積并且改善臨床長期預后仍需要大規(guī)模的前瞻性的臨床隨機對照試驗進行驗證。

2.6 再灌注聯(lián)合治療 Alburquerque-Béjar等[27]在豬急性心肌梗死模型中發(fā)現(xiàn)，遠期缺血預適應聯(lián)合類胰島素療法(如葡萄糖—胰島素—氯化鉀液和艾塞那肽)可以再減少26%的心肌梗死面積。然而，Prunier等[28]在一個納入了54例再灌注治療的STEMI患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，遠期缺血預適應聯(lián)合類胰島素療法在臨床研究中未能減少心肌梗死面積。因此，聯(lián)合療法仍需大規(guī)模的臨床試驗進一步驗證。

3 展望

隨著PPCI治療技術(shù)的日益成熟，STEMI患者的病死率在逐漸下降，這使得要發(fā)現(xiàn)能進一步減少心肌梗死面積和提高臨床預后的治療方案越來越困難。然而，心肌梗死患者進展為心力衰竭的人數(shù)卻在日益增加。因此，這就需要我們?nèi)ヌ剿骷饶軠p少心肌再灌注損傷，又能維持左室收縮功能及減緩心力衰竭的保護心肌的新的治療方案。缺血性后適應、心房利鈉肽、環(huán)孢素A、艾塞那肽、美托洛爾等研究結(jié)果均提示有很大的防治心肌再灌注損傷的潛力，并且聯(lián)合治療方案比單一療法在減輕心肌梗死患者后心力衰竭癥狀及改善患者預后的效果更好，但仍需更多循證醫(yī)學的證據(jù)支持。相信隨著科研領(lǐng)域的快速發(fā)展，臨床研究的不斷深入和完善，心肌再灌注損傷的防治前景值得期待。