張萃萍 歐陽(yáng)曉春 余小驪 潘 婕

中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇八醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西南昌 330002

急性缺血性腦卒中是最常見(jiàn)的卒中類(lèi)型，占全部腦卒中的60%～80%，既往研究揭示高尿酸血癥是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［1］。但是，近年關(guān)于尿酸對(duì)不同性別、基礎(chǔ)疾病及種族造成卒中風(fēng)險(xiǎn)等存有爭(zhēng)議［2-5］。因此，本研究設(shè)計(jì)采用性別、年齡1：1 匹配的回顧性研究方案，通過(guò)檢測(cè)急性缺血性卒中患者與匹配的非卒中患者血尿酸水平，探討血尿酸水平與急性缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為臨床開(kāi)展腦卒中防治工作提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015 年1 月～2017 年12 月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇八醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）神經(jīng)內(nèi)科住院確診的急性缺血性卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》［6］診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡45～80 歲；③接受核磁共振檢查；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腦或脊髓腫瘤、腦膿腫、肺癌等；②腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作、卒中復(fù)發(fā)等；③服用別嘌醇或苯溴馬隆的高尿酸血癥、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者；④既往有高血壓、糖尿病史。非卒中組來(lái)源于同期門(mén)診體檢患者，納入標(biāo)準(zhǔn)除未發(fā)生急性缺血性卒中外，其他標(biāo)準(zhǔn)參照卒中組。

納入研究患者304 例，年齡50～75 歲，平均（65.14±5.80）歲。其中152 例新發(fā)急性缺血性腦卒中患者為卒中組，152 例匹配的非卒中患者為非卒中組。入院后血檢驗(yàn)與影像檢查等均經(jīng)患者知情同意書(shū)并簽署知情同意書(shū)，本研究通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 通過(guò)醫(yī)院電子病例系統(tǒng)回顧性收集患者臨床資料，基本信息包括：性別、年齡、入院時(shí)血壓、身高、體重；生活習(xí)慣包括：吸煙、飲酒；血液指標(biāo)包括：血常規(guī)、血脂、腎功能、肝功能、血糖及同型半胱氨酸水平；影像指標(biāo)：頭顱X 線計(jì)算機(jī)斷層攝影（CT）、磁共振成像（MRI）等，用以診斷急性缺血性腦卒中。

1.2.2 檢測(cè)方法 入院后次日早晨經(jīng)肘靜脈采取空腹血4 mL 并離心采集血清2 mL，使用BC-2800 邁瑞全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司西麗生產(chǎn)廠）檢測(cè)血常規(guī)；URIT-8031 分立式全自動(dòng)生化分析儀（常州銳品精密儀器有限公司）檢測(cè)血脂、腎功能、肝功能、血糖等；同型半胱氨酸POCT檢測(cè)儀（杭州普望生物技術(shù)有限公司）檢測(cè)同型半胱氨酸水平。

1.2.3 尿酸分組 臨床界值：血尿酸水平男＞420 μmol/L，女＞360 μmol/L。根據(jù)臨床界值將患者分為血尿酸正常組與血尿酸偏高組。采用統(tǒng)計(jì)學(xué)三分法將血尿酸水平分為低水平血尿酸、中水平血尿酸、高水平血尿酸三等份組。其中女：低水平血尿酸為154.00～279.00 μmol/L、中水平血尿酸為280.00～357.00 μmol/L、高水平血尿酸為358.00～559.00 μmol/L；男：低水平血尿酸為213.00～334.00 μmol/L、中水平血尿酸為335.00～400.00 μmol/L、高水平血尿酸為401.00～649.00 μmol/L?？紤]男女尿酸臨床正常值不同，故統(tǒng)計(jì)分析時(shí)采用性別分層分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)量資料不符合正態(tài)分布采用以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；血尿酸與急性缺血性卒中的關(guān)系采用多因素條件Logistic 回歸分析方法，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者資料比較

兩組患者性別、年齡、收縮壓、吸煙、飲酒、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TCHO）、血尿素氮與血糖等指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；體重指數(shù)（BMI）、白細(xì)胞、血小板、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血尿酸、血肌酐、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、同型半胱氨酸（Hcy）等指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）

注：BMI：體重指數(shù)；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TG：三酰甘油；TCHO：總膽固醇；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；Hcy：同型半胱氨酸；1 mmHg=0.133 kPa

2.2 血尿酸分組患者急性缺血性卒中發(fā)生率比較

血尿酸正常組與血尿酸偏高組急性缺血性腦卒中發(fā)生人數(shù)百分比女性為42.70%（38/89）與65.12%（28/43），兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.83，P=0.015）；男性為49.60%（62/125）與51.06%（24/47），兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.03，P=0.862）。按照血尿酸水平，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)三等分法的不同性別患者尿酸水平及相應(yīng)急性缺血性卒中發(fā)生率見(jiàn)表3。

表3 不同性別與不同血尿酸患者的急性缺血性卒中發(fā)生率比較［例（%）］

2.3 血尿酸與急性缺血性卒中的關(guān)系

按性別分層分析，并將年齡、血壓等常規(guī)因素，以及經(jīng)單因素分析篩選出的BMI、HDL、飲酒、白細(xì)胞、血小板、血尿酸、血肌酐、AST 及HCY 等指標(biāo)作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的混雜因素（P＜0.20）；采用多因素條件Logistic 回歸分析后顯示血尿酸對(duì)女性缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為1.01（95%CI：1.00～1.01，P=0.027），在男性中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。按性別與尿酸水平分層調(diào)整因素前后尿酸水平對(duì)急性缺血性卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)值見(jiàn)表4。

3 討論

隨著人民生活方式及飲食結(jié)構(gòu)改變，高尿酸成為卒中人群第四高危險(xiǎn)因素，與心腦腎等多個(gè)重要靶器官損害密切相關(guān)［7-8］。目前為止，有關(guān)高尿酸血癥與缺血性卒中的研究結(jié)論尚存爭(zhēng)議［9-10］。本研究提示：中老年人群缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)隨著血尿酸水平的升高而增加，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥可能是女性缺血性卒中的一個(gè)潛在危險(xiǎn)因素，該風(fēng)險(xiǎn)在男性中尚不明確。

表4 血尿酸水平與急性缺血性腦卒中發(fā)生關(guān)系

國(guó)外研究顯示高尿酸血癥與缺血性卒中發(fā)生呈正相關(guān)，血尿酸水平＞420 μmol/L 是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。一項(xiàng)系統(tǒng)分析了238 449 名成人資料的Meta研究顯示：高尿酸組與正常尿酸組比較，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加［12］。另一項(xiàng)以醫(yī)院住院患者為研究對(duì)象的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者與正常尿酸患者比較，缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍；并發(fā)現(xiàn)高尿酸是我國(guó)中老年人群缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［13］。本研究提示卒中組與非卒中組之間，BMI、白細(xì)胞、血小板、HDL、血尿酸、血肌酐、AST、Hcy 等指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而已有研究證實(shí)BMI 升高、血小板增多、高Hcy血癥等均是缺血性腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本研究采用多因素分析后發(fā)現(xiàn)高尿酸可能是女性缺血性卒中的一個(gè)潛在危險(xiǎn)因素，但該風(fēng)險(xiǎn)在男性中尚不明確，提示控制尿酸水平對(duì)女性高尿酸血癥患者預(yù)防腦卒中發(fā)生可能具有重要的意義。

血尿酸具有抗氧化與促氧化雙重作用，尿酸水平和腦血管病疾病總體呈U 型關(guān)系［14］。生理濃度的尿酸作為抗氧化劑，有神經(jīng)保護(hù)作用；當(dāng)尿酸水平偏高時(shí)，尿酸作為促氧化劑，發(fā)揮神經(jīng)毒性作用［15］。有研究顯示正常水平的血尿酸對(duì)Ⅱ型糖尿病有一定保護(hù)作用，但偏高水平的血尿酸可促進(jìn)糖尿病相關(guān)缺血性腦卒中的發(fā)生［16-17］。高尿酸促進(jìn)缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制包括［18-20］：①促進(jìn)LDL 氧化與過(guò)氧化反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成；②引起血漿抗氧化物濃度下降，清除自由基能力減弱；③激活血小板的聚集功能，引起血小板黏附，促進(jìn)血栓形成；④通過(guò)氧化應(yīng)激機(jī)制引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的反應(yīng)，如單核細(xì)胞趨化蛋白、NF-κB、白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。

綜上所述，中老年人群缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)隨著血尿酸水平的升高而增加，該風(fēng)險(xiǎn)在女性中顯著，而在男性中尚不明確，該研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于中老年人群缺血性卒中防治有著重大意義。本研究的局限性首先在于樣本量小，納入患者數(shù)量有限，并且為回顧性研究，不能夠控制好其他影響因子，因此，本研究結(jié)論尚需采用大樣本量、前瞻性研究設(shè)計(jì)與多因素分析來(lái)論證。