吳冠楠 袁冬梅 曹鄂洪 顧曉凌 姚艷雯 呂鏜烽 宋 勇

肺透明變性肉芽腫病或譯作肺玻璃樣變性肉芽腫病(pulmonary hyalinizing granuloma, PGH)是少見的肺部結(jié)節(jié)性疾病，既往文獻(xiàn)也多為個案報(bào)道。本文回顧文獻(xiàn)并結(jié)合本中心的1例肺透明樣變性肉芽腫病患者的臨床表現(xiàn)、診治經(jīng)過、隨訪表現(xiàn)等，探討肺透明樣變性肉芽腫病診斷及治療、預(yù)后。本例患者為國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)第6例報(bào)道，也為唯一1例由經(jīng)皮肺穿刺病理確診、有明確隨訪資料的病例。

臨床資料

患者男，43歲，從事齒輪生產(chǎn)加工工作，無吸煙史，曾有血小板減少性紫癜病史，外院骨髓穿刺檢查未見異常。此次因體檢示雙肺結(jié)節(jié)2年余、抗癆治療7個月余，于2016-03-21至我院就診。患者入院前分別于2013年7月及2015年7月兩次體檢查胸片均可見肺部結(jié)節(jié)影，因影像學(xué)資料丟失，病灶變化狀況不詳，期間無咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、胸痛、消瘦、乏力、盜汗等不適，2015-07-29于胸部?？漆t(yī)院查胸部CT示兩肺多發(fā)斑片狀結(jié)節(jié)影，見圖1。血PLT 9×109/L，血沉、血內(nèi)毒素檢測、血真菌G試驗(yàn)、抗O抗體、類風(fēng)濕因子、血自身抗體、血腫瘤標(biāo)志物、血抗結(jié)核抗體均為陰性，纖維支氣管鏡見“兩肺支氣管管腔內(nèi)大量白色痰栓附著管壁，左肺支氣管各段管腔狹小，左上葉黏膜肥厚充血、分嵴增寬”，送檢纖支鏡刷檢、灌洗液培養(yǎng)、灌洗液結(jié)核DNA均為陰性，期間查痰結(jié)核桿菌DNA為1.07×104/L，考慮結(jié)核可能。2015-08-04開始口服乙胺丁醇、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺四聯(lián)(HRZE)抗結(jié)核藥物標(biāo)準(zhǔn)治療。2015-11-06(HRZE治療約3個月后)及2016-03-15(HRZE治療約7個月后)分別復(fù)查胸部CT均提示肺部病變較前無明顯變化，故于2016-03-21至我院就診。入院時患者仍無明顯不適，入院查體示耳后可觸及1枚直徑約1 cm圓形活動性腫物，質(zhì)地較軟，活動度可，余未見淺表淋巴結(jié)腫大及肺部陽性體征。主要外周血等檢驗(yàn)結(jié)果，見表1。針對耳后軟組織物行超聲檢查，CDFI未見彩色血流信號，考慮為脂肪瘤。在本院2016-03-22行胸部薄層增強(qiáng)CT，見圖2，兩肺可見多發(fā)小結(jié)節(jié)影，形態(tài)不規(guī)則，較大病灶位于左上葉，大小約21×15 mm，部分呈分葉狀改變，部分結(jié)節(jié)可與胸膜相連，部分結(jié)節(jié)可見支氣管及血管穿過，結(jié)節(jié)分布較均勻，增強(qiáng)后較大結(jié)節(jié)呈輕度強(qiáng)化；增強(qiáng)后兩側(cè)肺門、縱隔內(nèi)未見腫大淋巴結(jié)或腫塊。針對左上葉病灶行肺穿刺活檢，見圖3A，術(shù)后患者無氣胸、咯血等并發(fā)癥，經(jīng)皮肺穿刺活檢小標(biāo)本病理如圖3B、C所示，HE染色切片鏡下見同心圓排列的紅染纖維組織伴淋巴細(xì)胞浸潤，病理報(bào)告示“增生變性的纖維組織中可見中等量淋巴漿細(xì)胞浸潤”，免疫組化標(biāo)記結(jié)果為：淋巴漿細(xì)胞CD3 (+)、 CD43 (+)、CD79a (+)、 CD20 (散在+)、 Ki-67(2%+)。全身PET/CT掃描如圖3所示，兩肺結(jié)節(jié)FDG代謝不同程度增高且分布不均，以左上葉結(jié)節(jié)最明顯，該處病灶FDG可見明顯偏側(cè)性分布，SUVmax=3.8。考慮患者既往血小板減少性紫癜病史及肺穿刺病理中淋巴漿細(xì)胞浸潤等，后予以行骨髓穿刺活檢，病理示“多量粉染無定形物中見少量造血組織”。本例經(jīng)科內(nèi)專家討論后認(rèn)為符合PGH診斷，建議出院后定期隨訪，約6個月后門診復(fù)診無異常，2017-11-29(距本院前次胸部CT約20個月)患者再次至我院復(fù)查胸部CT，見圖4，兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影較2016-03-22基本相仿，無明顯進(jìn)展或縮小證據(jù)，這與PGH臨床特征相符。

表1 主要陽性結(jié)果及有鑒別意義檢驗(yàn)結(jié)果列表

注：a>100 pg/ml表示陽性，患者我院查該結(jié)果為陽性，但外院為陰性；b正常值上限為41.6%；c包括CEA、鐵蛋白、CA19-9、CA125、CA15-3、TPSA、F-PSA、SCC、PGI、PGII、NSE、CA72-4、Cyfra21-1、S100、CA50、CA42-2；d包括抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、胞漿型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗蛋白酶3抗體、抗髓過氧化物酶抗體；e包括球蛋白總量、IgG、IgA、IgM、IgE、IgG4、免疫球蛋白κ輕鏈、免疫球蛋白λ輕鏈等

討論

PGH為肺部罕見的結(jié)節(jié)性病變，多位學(xué)者在先后通過個案的形式報(bào)道了該病[1-2]，當(dāng)時僅有胸部X線平片結(jié)果，隨后更多的個案逐漸被報(bào)道，目前全球報(bào)道病例約100例，其中2000年以后約有40例。PHG患者一般臨床表現(xiàn)輕微且特異性較差，部分患者可有干咳、胸痛、發(fā)熱、氣促、疲勞等不適，大部分患者僅體檢發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)或腫塊而就診。該病多數(shù)表現(xiàn)為肺內(nèi)或雙肺多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)，亦有肺孤立性結(jié)節(jié)報(bào)道，部分患者可累及肺外組織。已報(bào)到的多項(xiàng)個案顯示發(fā)病年齡跨度較大，以成年人為主，平均年齡約43歲，無性別和種族差異，國內(nèi)已報(bào)道5例患者的年齡分別為17、43、56、62和63歲[3-7]。本例患者為43歲中年男性，體檢發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)影，且確診前肺部病灶已存在2年余，期間無明顯不適，外院抗結(jié)核治療效果不佳。

圖1 患者就診前多次外院胸部CT檢查結(jié)果

圖2 患者入院后胸部增強(qiáng)CT檢查結(jié)果；注：箭頭所指為肺穿刺所取病灶，周圍可見小血管增強(qiáng)

圖3 患者CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺及病理、PET/CT檢查結(jié)果；注：肺穿刺病理為HE染色(×40)

圖4 患者診斷前及隨訪胸部CT比較

影像學(xué)檢查是PGH的主要依據(jù)之一，但PHG本身缺乏特征性的影像學(xué)改變，常表現(xiàn)為雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影或腫塊影，結(jié)節(jié)密度較低，直徑可在0.2～15 cm，平均可在2 cm左右，少部分病例可為孤立性結(jié)節(jié)或腫塊影，結(jié)節(jié)邊緣清楚，有完整包膜，大約10%有斑點(diǎn)狀鈣化，空洞型病變十分少見，部分病例可有肺門及縱隔淋巴結(jié)增大[8]。病灶大部分局限于胸腔內(nèi)，約20%的病例可見肺外器官累及[9]。既往關(guān)于PHG患者PET/CT檢查中，病灶FDG攝取增高或正常均有報(bào)道，其中Khalid等[10]報(bào)道1例PHG患者兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)FDG攝取均明顯增高，其中代謝最高的一個病灶SUVmax為4.5。本例患者經(jīng)PET/CT等檢查未見肺外器官累及，PET/CT可見病灶有不同程度FDG攝取增高，其中較大病灶SUVmax=3.8。盡管FDG代謝稍增高，但患者自2015-07-29胸部CT至2016-04-01 PET/CT期間多次胸部CT均未見病灶明顯增大，出院后隨訪胸部CT也未見病灶增大，這也提示病灶為非惡性病變。

病理學(xué)診斷是PGH唯一確診依據(jù)，病灶一般以肺實(shí)質(zhì)的病變?yōu)橹?，部分少見的胸膜下結(jié)節(jié)可見胸膜結(jié)構(gòu)，大體標(biāo)本可見珍珠白或半透明蠟狀切面，HE染色顯微鏡下可見片狀排列或同心圓狀排列的板層樣纖維組織，小缺血性壞死灶比較常見，周圍可見漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤，特異性較差，偶可見淋巴濾泡形成或嗜酸性粒細(xì)胞、巨細(xì)胞。剛果紅染色和結(jié)晶紫染色可為局灶性陽性，但電子顯微鏡下可見電子致密的無定型物，這可與淀粉樣變性鑒別[11]。病灶中細(xì)胞成分和膠原成分的比例在病灶不同階段可有所不同。一般認(rèn)為在早期階段，病灶內(nèi)以細(xì)胞成分為主，而隨著時間延長，病灶內(nèi)膠原成分逐漸增加，細(xì)胞成分較多的病灶在CT上可能伴有邊界不清或進(jìn)展較快等[12]。既往多數(shù)個案報(bào)道的病理標(biāo)本均為手術(shù)標(biāo)本，少有肺穿刺活檢標(biāo)本[13]，而本例患者肺穿刺標(biāo)本病理同樣可見典型的同心圓排列的紅染纖維組織伴淋巴細(xì)胞浸潤，Ki-67約2%，這提示細(xì)胞成分較少且增殖活性較低，這與患者病程相吻合，這表明經(jīng)皮肺穿刺小標(biāo)本病理診斷在PGH中同樣具有較強(qiáng)的使用價值。

目前關(guān)于PHG的合并癥的報(bào)道較多，涵蓋了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、后葡萄膜炎、溶血性貧血、干燥綜合征、原發(fā)性膽汁性、肝硬化、膜性腎小球腎炎等多種疾病，但尚無證據(jù)可證實(shí)這些疾病是PHG的病因或有內(nèi)在相關(guān)性。本例患者曾有血小板減少性紫癜病史，但此次住院期間未見血小板減少及出血表現(xiàn)。既往關(guān)于PHG合并血小板減少性紫癜的報(bào)告共有3例，分別為30歲女性、40歲女性、39歲女性，本例為首例男性患者[14-16]。

PHG目前未見惡性或潛在惡性證據(jù)，對PHG尚無標(biāo)準(zhǔn)治療，手術(shù)是可選擇的方式之一，但也有術(shù)后復(fù)發(fā)的少見病例報(bào)道，部分臨床醫(yī)生建議對于患者口服糖皮質(zhì)激素治療，但尚缺乏足夠證據(jù)顯示該治療可使患者獲益。曾有個案報(bào)道顯示，對于1例功能持續(xù)下降并合并狼瘡的患者予以強(qiáng)的松治療后患者癥狀明顯改善[15]。PHG為緩慢進(jìn)展性疾病，一般單發(fā)的PHG病灶進(jìn)展更加緩慢，多發(fā)PHG進(jìn)展相對較快，可伴隨病灶融合和肺組織纖維化、肺功能下降等，最終可導(dǎo)致患者死亡。也有報(bào)道顯示，病灶靠近肺門或縱膈胸膜時，胸膜纖維化的進(jìn)展相對較快[12, 16-17]。國內(nèi)1例尸檢病例顯示，PHG患者肺部病灶經(jīng)30年進(jìn)展后逐漸融合，約80%肺實(shí)質(zhì)均為肉芽腫組織所填塞，該例患者最終死于嚴(yán)重肺心病和呼吸循環(huán)衰竭[4]。這些均提示PHG本身具有緩慢進(jìn)展特征，但目前尚缺乏有效治療手段。

本文報(bào)道了1例由CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺病理診斷的、兩肺多發(fā)病灶的PHG患者，診斷后經(jīng)約20個月隨訪，患者肺部病灶無明顯變化，進(jìn)一步證實(shí)了診斷的可靠性，這提示針對PHG的診斷，若為單發(fā)結(jié)節(jié)，手術(shù)切除及術(shù)后病理示可以作為診斷和治療的選擇，但對于多發(fā)結(jié)節(jié)的PHG患者，經(jīng)皮肺穿刺小標(biāo)本病理同樣具有較高的診斷價值。