胡 雁， 濮益琴

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院 血液科, 江蘇 南京, 210002)

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是臨床上常見的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，DLBCL占NHL的30%～35%[1-2]。DLBCL在臨床上的治愈率約50%，但也有1/3可能轉(zhuǎn)化為難治性DLBCL，常規(guī)治療效果極差，只能采取特殊治療方案[3]，目前臨床上采用嵌合型抗原受體T細(xì)胞(CAR-T細(xì)胞)免疫治療的方法進(jìn)行治療，治療期間配合針對性護(hù)理干預(yù)對提高治療安全性具有積極意義。本研究總結(jié)了12例復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者CAR-T細(xì)胞免疫治療的護(hù)理措施，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

12例患者為血液科2017年1月—2018年12月收治的復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者?；颊叩墓撬枇魇郊?xì)胞術(shù)檢測或腫瘤病理涂片免疫組化分析均證實存在CD19抗原表達(dá)。12例均為復(fù)發(fā)病例，經(jīng)正規(guī)化療及靶向藥物治療未完全緩解，且用高強(qiáng)度誘導(dǎo)化療也不能緩解，患者均自愿參與CD19嵌合抗原受體T細(xì)胞注射液(C-CAR011)治療復(fù)發(fā)難治性DLBCL的安全性和有效性Ⅰ期臨床試驗(NCT02976857，Cellular Biomedicine Group)，簽署治療知情同意書后，采集和輸注了CD19 CAR-T細(xì)胞。入組時患者病情呈持續(xù)進(jìn)展中。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

1.2.1.1 CAR-T細(xì)胞的制備： ①患者T細(xì)胞的采集：采集淋巴細(xì)胞時，由于血管管徑的限制，需要預(yù)先經(jīng)鎖骨下靜脈或股靜脈置管，一般置管的管徑為5 F或7 F，手臂上置入18 G的安全型留置針，雙通道。應(yīng)用血細(xì)胞分離機(jī)淋巴細(xì)胞采集程序，采集80～100 mL血細(xì)胞，經(jīng)過體外分離、純化T細(xì)胞[4]。②體外制備：采集后的淋巴細(xì)胞在實驗室進(jìn)行CAR-T細(xì)胞制備，細(xì)胞制備方法、過程及最終細(xì)胞數(shù)量、質(zhì)量控制均由實驗室掌握。

1.2.1.2 輸注CD19 CAR-T細(xì)胞： 用慢病毒載體導(dǎo)入針對CD 19的自體CAR-T細(xì)胞輸注給患者，均分3次輸注，總輸注劑量為5×108～11×108cell[5]。在評估療效的同時對患者進(jìn)行生命體征、出入量、生化等指標(biāo)及心理變化的監(jiān)測。

1.2.2 護(hù)理

1.2.2.1 預(yù)處理化的護(hù)理： 遵醫(yī)囑予以環(huán)磷酰胺+氟達(dá)拉濱(FC方案)化療來控制腫瘤負(fù)荷，清除內(nèi)源性淋巴細(xì)胞，使CAR-T細(xì)胞更好地在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，但會引起骨髓抑制和免疫功能抑制的不良反應(yīng)，感染率急劇上升[4,6]。因此要注意患者的無菌意識以及周圍環(huán)境物品的消毒處理。讓患者入住層流病床，戴口罩，防止呼吸道感染；保持口腔的清潔，預(yù)防性使用銀離子漱口液漱口，飯后及時刷牙處理；強(qiáng)調(diào)飲食清潔衛(wèi)生，建議食用前用微波爐消毒；指導(dǎo)患者及家屬早晚2次擦拭患者皮膚，采用0.05%的醋酸洗必泰液按1∶10的比例配置，活性銀離子抗菌凝膠(銀爾舒)肛周涂抹；保持個人衛(wèi)生；每日清晨對病床進(jìn)行清理、消毒；護(hù)理人員嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作，和患者接觸前后都采用嚴(yán)格手消毒；限制探視人員，要求患者臥床休息，保證營養(yǎng)，密切監(jiān)護(hù)患者生命體征。

1.2.2.2 CAR-T細(xì)胞回輸?shù)淖o(hù)理： 對患者進(jìn)行堿化處理，遵醫(yī)囑口服碳酸氫鈉片或靜脈輸注碳酸氫鈉預(yù)防溶血，予以鹽酸異丙嗪注射液(非那根)25 mg肌肉注射抗過敏等不良反應(yīng)的發(fā)生；提前準(zhǔn)備好搶救物品；對于肝功能正常的患者使用對乙酰氨基酚控制系統(tǒng)性發(fā)熱。采用輸血器回輸細(xì)胞前，先用100 mL生理鹽水濕潤輸液管路，后更換CAR-T細(xì)胞封裝袋回輸細(xì)胞，前期采用30滴/min的速度輸注5 min，若無不良反應(yīng)發(fā)生，適當(dāng)增加速度，15 min內(nèi)輸注完畢。最后再用生理鹽水沖洗輸液袋，保證全部細(xì)胞輸入患者體內(nèi)，全程仍密切監(jiān)視患者的生命體征。

1.2.2.3 密切監(jiān)測生命體征變化： CAR-T細(xì)胞治療有一個很大的臨床風(fēng)險，即細(xì)胞因子風(fēng)暴，也叫細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)，臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱、惡心、頭痛、心動過速、呼吸急促等[7]，如果控制不佳，患者很有可能有生命危險。本研究中，12例患者接受CAR-T細(xì)胞治療過程中72 h均行持續(xù)床旁心電監(jiān)護(hù)，之后每4 h監(jiān)測體溫變化，每天查血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、鐵蛋白、細(xì)胞因子。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12例患者每次回輸CAR-T細(xì)胞過程中病情尚平穩(wěn)，但回輸結(jié)束后6 h內(nèi)10例患者均出現(xiàn)不同程度發(fā)熱，最低為37.8 ℃，最高可達(dá)40.2 ℃，一般持續(xù)24～48 h，高熱時可伴畏寒、寒戰(zhàn)、心慌及煩躁等不適，心電監(jiān)護(hù)示血壓升高、呼吸和心率增快。遵醫(yī)囑予物理降溫、非甾體藥(西樂葆)，所有發(fā)熱體溫≥38.3 ℃和中性粒細(xì)胞減少的患者都需行血液培養(yǎng)和經(jīng)驗性使用廣譜抗生素以及充分補(bǔ)液和協(xié)助更換潮濕衣物等對癥處理，患者體溫一般能較前下降1～2 ℃，并多于48 h后降至正常，其余生命體征亦能逐漸恢復(fù)正常。

1.2.2.4 嚴(yán)密觀察出入量和生化、凝血功能等指標(biāo)變化： 當(dāng)患者腫瘤負(fù)荷高時行CAR-T細(xì)胞治療可發(fā)生腫瘤溶解綜合征(TLS)，其一般表現(xiàn)為高尿酸血癥、高磷血癥、高鉀血癥和低鈣血癥，少數(shù)嚴(yán)重者還可發(fā)生急性腎衰竭、嚴(yán)重心律失常以及彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。本組中，12例患者行CAR-T治療過程中均每日密切監(jiān)測24 h出入量及體質(zhì)量變化，并及時向臨床醫(yī)生反饋，執(zhí)行相應(yīng)的醫(yī)囑變動，既保障了患者治療過程中充分水化，又保持了出入量基本平衡。同時，12例患者行CAR-T治療過程中還堅持做到每天復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血酶原時間(PT)系列指標(biāo)以及心電圖等指標(biāo)變化，結(jié)果顯示，3例患者均出現(xiàn)了血尿酸升高，3例患者還出現(xiàn)了血鉀升高，但均未出現(xiàn)急性腎衰竭、心律失常以及DIC 等嚴(yán)重并發(fā)癥。針對3例血尿酸升高患者，通過遵醫(yī)囑采用水化或堿化尿液的方法處理，指導(dǎo)患者按時口服非布司他片 40 mg(2次/d)，治療過程中適當(dāng)多進(jìn)食新鮮蔬菜、水果，少食肉類食物，多飲水，使患者每日尿量達(dá)2 000～2 500 mL，于1周左右，3例患者血尿酸水平恢復(fù)正常。針對3例血鉀升高患者，遵醫(yī)囑予以20 U胰島素加入10%葡萄糖液250 mL中進(jìn)行降鉀治療，同時指導(dǎo)患者禁食含鉀高的食物如橘子、橙子、香蕉、堅果等，3例患者血鉀于48 h后降至正常。此外，據(jù)報道，部分患者在輸注CAR-T細(xì)胞后可出現(xiàn)癲癇發(fā)作、幻視或胡言亂語等癥狀，經(jīng)臨床密切觀察，每隔8 h進(jìn)行1次認(rèn)知功能檢測評估，本研究中 12例患者在整個CAR-T細(xì)胞治療過程中均未出現(xiàn)任何神經(jīng)系統(tǒng)和精神異常的癥狀和體征。

1.2.2.5 心理治療： 盡管CAR-T細(xì)胞作為新型的細(xì)胞免疫療法，已取得確切的近期療效，并被認(rèn)為具有廣闊的臨床應(yīng)用前景[8]。但是目前國內(nèi)能夠順利開展CAR-T細(xì)胞治療的醫(yī)院和科室甚少，所以廣大DLBCL患者(尤其是復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者)既對這項新興技術(shù)抱有很高的治療期望，又對其有所畏懼和擔(dān)心[9-10]。因此，本研究中12 例患者及其家屬在治療前后均存在不同程度的緊張、焦慮等不良情緒，尤其是當(dāng)患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱時，患者甚至一度表現(xiàn)為情緒極度低落。經(jīng)反復(fù)耐心地對患者進(jìn)行病情溝通和心理輔導(dǎo)后，緩解了患者情緒。

2 結(jié)果

經(jīng)單療程CAR-T細(xì)胞治療后，12例患者中3例完全緩解(CR)，2例部分緩解(PR)，3例疾病穩(wěn)定(SD)，4例患者治療后持續(xù)疾病進(jìn)展，最終死亡。

3 討論

CAR-T細(xì)胞治療可以針對性地殺滅腫瘤細(xì)胞，對難治性DLBCL患者有良好的治療效果。通過對12例復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者在CAR-T細(xì)胞治療中實施護(hù)理，筆者體會到 CAR-T細(xì)胞治療安全性好，副作用輕，并可以顯著控制腫瘤進(jìn)展，具有確切的近期療效，但同時也認(rèn)識到殺傷腫瘤細(xì)胞后釋放細(xì)胞因子風(fēng)暴所引起的持續(xù)高熱是CAR-T細(xì)胞治療過程中最突出的臨床問題，還會對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致譫妄，還可能導(dǎo)致低血壓等。因此，密切監(jiān)測患者生命體征的變化，及時采取臨床防治措施，以及進(jìn)行充分的病情溝通和心理輔導(dǎo)，是該類患者治療中護(hù)理的關(guān)鍵。護(hù)理人員對相關(guān)知識越了解、掌握，則越容易對發(fā)生的狀況做及時的處理，從而保護(hù)患者的生命安全。