孫蔚楠 朱清 閻磊 邵鳳民

(河南省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，河南 鄭州 450003)

目前研究表明高尿酸血癥(HUA) 作為慢性腎臟病(CKD)的常見(jiàn)并發(fā)癥，是CKD患者腎功能進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素〔1,2〕。體內(nèi)過(guò)高的尿酸(UA)可通過(guò)UA鹽結(jié)晶沉積腎小管間質(zhì)、介導(dǎo)氧化應(yīng)激及增加腎小球旁細(xì)胞腎素表達(dá)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)等多種途徑引起腎臟損傷〔3～5〕。因此，應(yīng)積極控制血UA水平以延緩CKD進(jìn)展，其措施主要包括生活方式干預(yù)及藥物治療。老年人是CKD和HUA的高發(fā)人群，但由于老年患者藥物代謝能力減低等因素導(dǎo)致藥物相關(guān)不良事件易發(fā)生，因此選擇安全、有效地降UA藥物對(duì)提高老年CKD患者的血UA達(dá)標(biāo)率尤為重要。別嘌呤醇是傳統(tǒng)的抑制UA合成藥物，目前應(yīng)用廣泛且療效肯定，但因其屬于嘌呤類似物，對(duì)參與嘌呤代謝的其他酶活性產(chǎn)生影響，不良反應(yīng)較多，尤其對(duì)于老年且中-重度腎功能損害的患者不推薦使用。非布司他為新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，抑制UA合成的作用強(qiáng)且通過(guò)膽汁和腎臟多途徑排泄，不良反應(yīng)較少〔6〕。已有研究證實(shí)非布司他在65歲以上HUA人群中應(yīng)用的安全性，且Becker等〔7〕研究表明非布司他80 mg/d可使早中期CKD達(dá)標(biāo)率達(dá)72%，顯著優(yōu)于別嘌呤醇且耐受性好。但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于老年中重度腎功能減退患者應(yīng)用非布司他治療HUA的療效和安全性研究仍較少，缺乏足夠的臨床證據(jù)支持。本研究旨在觀察非布司他治療老年CKD 3～5期伴HUA的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年9月至2017年4月在河南省人民醫(yī)院腎內(nèi)科住院或門(mén)診診治的CKD 3～5期且伴無(wú)癥狀HUA的老年患者68例。均簽署知情同意書(shū)，本研究遵守《赫爾辛基宣言》。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>65歲；②符合改善全球腎病預(yù)后(KDIGO)指南中CKD 3～5期的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔8〕，且未行透析治療的患者，估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)采用慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究(CKD-EPI)公式計(jì)算；③經(jīng)生活方式干預(yù)及堿化尿液治療4 w(期間未使用任何降低UA藥物或影響UA代謝、排泄的藥物)后，非同日兩次空腹測(cè)SUA水平>420 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能異常者〔丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)>正常值2倍〕：②合并血液系統(tǒng)疾病、急性腎損傷、痛風(fēng)、活動(dòng)期消化道潰瘍、惡性腫瘤者；③近3個(gè)月應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療者；④活動(dòng)性感染性疾病，如活動(dòng)性乙型病毒性肝炎、結(jié)核、獲得性免疫缺陷綜合征病毒感染等。⑤合并嚴(yán)重心腦血管疾病者。完成試驗(yàn)者共63例，因透析或不良反應(yīng)停藥者5例。年齡(71.6± 5.8)歲，男41例，收縮壓(146.8±17.4)mmHg，舒張壓(85.4±13.7)mmHg；CKD分期：3期22例、4期26例、5期15例；原發(fā)疾病：慢性腎小球腎炎31例、糖尿病腎病16例、高血壓腎病9例、其他7例。

1.2治療方法 研究藥物為非布司他(商品名：優(yōu)立通，江蘇萬(wàn)邦化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)) 。入組患者給予起始劑量20 mg/d，晨服，觀察2 w；無(wú)明顯不良反應(yīng)者2 w后加量至40 mg/d，繼續(xù)觀察。4 w、8 w、12 w分別進(jìn)行訪視及復(fù)查SUA、肝腎功能、血常規(guī)、24 h尿蛋白定量等。4 w復(fù)查結(jié)果血UA達(dá)標(biāo)(<360 μmol/L)者，給予調(diào)整劑量為20 mg/d，至研究終點(diǎn)不再調(diào)整劑量；血UA>420 μmol/L者，給予調(diào)整劑量為60 mg/d；其余患者維持40 mg/d不變。8 w復(fù)查結(jié)果服藥劑量為40 mg/d、60 mg/d的患者中SUA達(dá)標(biāo)者調(diào)整為非布司他20 mg/d，其余維持原劑量至試驗(yàn)終點(diǎn)。其他基礎(chǔ)治療包括生活方式干預(yù)、降壓、降糖、糾正貧血、補(bǔ)鈣、蟲(chóng)草類藥物及腸道排毒藥物(尿毒清顆粒、海昆腎喜膠囊)，觀察期內(nèi)禁用任何其他降UA藥物或影響UA代謝、排泄的藥物。若出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作、藥物相關(guān)不良反應(yīng)或進(jìn)入透析治療則退出試驗(yàn)。

1.3資料收集 記錄姓名、性別、年齡、血壓、原發(fā)病及伴發(fā)疾病。收集治療前及治療12 w時(shí)的檢驗(yàn)結(jié)果，包括血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、血UA、eGFR、ALT、AST、24 h尿蛋白定量。0 w、4 w、8 w、12 w患者均過(guò)夜禁食12 h，次日晨起空腹抽取靜脈血，分別測(cè)定Scr、BUN、血UA、肝功能、血常規(guī)，同時(shí)留取尿液測(cè)定24 h尿蛋白定量。

1.4觀察指標(biāo) 根據(jù)《無(wú)癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國(guó)專家共識(shí)》〔9〕，血UA降至360 μmol/L視為達(dá)標(biāo)。觀察終點(diǎn)：計(jì)算患者治療4～12 w時(shí)血UA達(dá)標(biāo)率，觀察Scr、BUN、24 h尿蛋白定量等指標(biāo)變化，觀察患者用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)和評(píng)價(jià)其安全性。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、方差分析、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1治療后情況 服用非布司他20 mg/d治療2 w時(shí)所有患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，故調(diào)整劑量為40 mg/d，后續(xù)治療劑量根據(jù)血UA變化情況進(jìn)一步調(diào)整。63例完成試驗(yàn)患者化驗(yàn)結(jié)果顯示CKD各期治療前血UA值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)12 w治療后均較治療前顯著下降(P<0.05)。CKD 3期患者Scr、BUN下降、eGFR升高，但與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CKD 5期患者Scr、BUN較治療前顯著上升、eGFR顯著下降(P<0.05)。CKD 4期患者Scr、BUN、eGFR及各期24 h尿蛋白定量較治療前相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2血UA水平的變化 CKD不同分期患者隨非布司他治療時(shí)間延長(zhǎng)，血UA達(dá)標(biāo)率均不斷升高，8 w和12 w顯著高于4 w(P<0.05)，12 w顯著高于8 w(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 CKD各期治療前后觀察指標(biāo)變化

與治療前比較:1)P<0.05

表2 63例患者治療過(guò)程中血UA達(dá)標(biāo)比例〔n(%)〕

與4 w比較：1)P<0.05；與8 w比較：2)P<0.05

2.3退出試驗(yàn)原因及安全性分析 68例患者觀察期間均未出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作；因透析退出試驗(yàn)者2例，均為CKD 5期患者；因不良反應(yīng)停藥者3例，2例為肝損害(ALT、AST>正常值2倍)，1例出現(xiàn)皮疹，沒(méi)有觀察到超敏性皮炎、嚴(yán)重肝損傷事件。

3 討 論

血UA可引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石、動(dòng)脈硬化等病癥，而近年來(lái)研究表明血UA和CKD的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后均密切相關(guān)〔10～12〕。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)充分重視并積極尋求干預(yù)HUA的途徑，以延緩CKD的進(jìn)展并改善其長(zhǎng)期預(yù)后。

非布司他是非嘌呤類高選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，降UA能力較傳統(tǒng)藥物強(qiáng)且作用迅速〔13〕。目前非布司他的推薦治療劑量為 40～120 mg/d，大多用于腎功能正常或輕度受損的患者，中重度CKD患者的治療劑量和維持劑量的相關(guān)研究仍較少。因CKD 3～5期患者腎功能較差，會(huì)增加別嘌呤醇的蓄積和不良作用，而老年患者由于藥物代謝能力減低，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定力下降，更易發(fā)生過(guò)敏、毒性作用等藥物不良反應(yīng)；另外促進(jìn)UA排泄藥物(苯溴馬隆等)降UA作用依賴于腎小管再分泌UA的能力，亦不建議應(yīng)用于eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)的腎功能明顯減退患者。因此，考慮患者安全因素，本研究未選擇別嘌呤醇或苯溴馬隆做對(duì)照，而僅應(yīng)用非布司他進(jìn)行觀察性研究。

近期多項(xiàng)研究均證實(shí)非布司他40 mg、80 mg、120 mg在不同類型HUA患者中應(yīng)用能有效降低血UA水平且安全性好〔14,15〕。但基于本研究的觀察對(duì)象為老年腎功能中重度損害的HUA患者，其藥物代謝及排泄能力均下降，更容易發(fā)生藥物相關(guān)不良事件，因此研究藥物非布司他從小劑量(20 mg/d)開(kāi)始，且血UA達(dá)標(biāo)后盡可能改用小劑量維持治療。本研究結(jié)果顯示所有患者對(duì)非布司他20 mg/d呈現(xiàn)比較好的耐受性，到達(dá)試驗(yàn)終點(diǎn)12 w時(shí)非布司他20～60 mg/d可使超過(guò)70%的患者血UA達(dá)標(biāo)。與Becker等〔7〕、Saag 等〔14〕的研究相比，本研究獲得了相對(duì)更高的SUA達(dá)標(biāo)率，而與Shibagaki等〔16〕對(duì)日本人群的觀察結(jié)果則相似，考慮與不同研究人群的飲食習(xí)慣、種族及基因易感性差異相關(guān)。

觀察期內(nèi)共有5位患者提前退出試驗(yàn)。其中2例為進(jìn)入血液透析階段，納入研究時(shí)均屬于CKD 5期，各期患者均未觀察到腎功能突然惡化的情況(Scr/BUN>治療前30%)；出現(xiàn)肝功能損害2例，CKD 3期、5期各1例，1例CKD4期患者出現(xiàn)皮疹，停藥后癥狀均好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)發(fā)生情況與既往研究無(wú)差異。另外近期相關(guān)研究表明非布司他在降尿酸的同時(shí)，還可通過(guò)多種途徑延緩腎功能惡化，提高患者eGFR水平〔17，18〕。但由于本研究為單中心、短時(shí)間的觀察性研究，結(jié)果暫未顯示出非布司他對(duì)CKD患者腎功能的改善作用，且CKD 5期患者達(dá)試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)其平均腎功能有所降低，考慮與該期患者殘余腎功能極低、腎功能惡化速度快相關(guān)。

綜上，對(duì)于老年CKD 3～5期伴HUA的患者，臨床應(yīng)用非布司他20～60 mg/d 12 w可使血UA達(dá)標(biāo)率超過(guò)70%，且不良反應(yīng)發(fā)生率與普通成人血UA者無(wú)顯著差異。但非布司他長(zhǎng)期應(yīng)用于老年中重度腎損害患者的安全性及是否能延緩腎功能惡化還有待更大樣本量、長(zhǎng)時(shí)間臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步研究。