曾俊芬，宋金春

(武漢大學人民醫(yī)院藥學部，武漢 430060)

仿制藥是與已上市原研藥品安全、質量和療效一致的藥品。美國食品藥品管理局(FDA)定義為：仿制藥或稱非專利藥，是指在劑型、安全性、規(guī)格、給藥途徑、質量、性能特征及適應證等方面與已上市品牌藥相同的藥品。原研藥生產成本高，價格昂貴，通過仿制藥對原研藥的臨床替代，是有效緩解醫(yī)保基金支出增長壓力并降低百姓用藥負擔的方法之一。國際上很多國家都在力推仿制藥的使用，甚至部分國家和地區(qū)將仿制藥作為臨床首選。我國是仿制藥大國，截至2017年11月底，全國有4376家藥品生產企業(yè)，生產的藥品95%以上為仿制藥。

2012 年，國務院發(fā)布《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》重要任務，要求全面提高中國仿制藥質量，對2007年以前批準的仿制藥品分期分批地進行質量一致性評價[1]。2016年發(fā)布的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》中明確提出，國家基本藥物目錄中2007年10月1日前批準上市的化學藥品口服固體制劑應在2018年底完成一致性評價[2]。2018 年頒布《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》，明確提出“促進仿制藥研發(fā)，提升仿制藥質量療效，提高藥品供應保障能力，更好地滿足臨床用藥及公共衛(wèi)生安全需求，加快我國由制藥大國向制藥強國跨越”[3]。這些政策督促仿制藥質量一致性評價研究工作迅速推進，也是持續(xù)提高藥品質量的有效手段。對提升制藥行業(yè)整體質量水平，促進生產結構調整，提升我國仿制藥品生產企業(yè)的競爭力、保障公眾用藥安全以及降低醫(yī)療費用具有重要意義。

1 我國應大力開展仿制藥一致性評價

1.1我國仿制藥現狀 我國現代制藥工業(yè)起步晚，基礎差，創(chuàng)新能力弱。國內企業(yè)研制的新化學藥品或生物制品，大多是在國外已上市原研藥品基礎上模仿、修飾。2001—2016年美國批準上市新藥433個，而同期在中國上市的只有133個。近10年在我國上市的29個典型新藥，上市時間比歐美晚5～7年。進口新藥少會導致通過互聯(lián)網購買或攜帶入境藥品現象越來越多，不僅增加患者用藥成本，且存在諸多用藥安全隱患，仿制藥上市將有效緩解這一現象。

早期我國批準上市的部分藥品安全性、有效性基礎研究薄弱。少數生產企業(yè)偷工減料，擅自改變生產工藝，嚴重影響藥品安全性和有效性，仿制藥不能滿足患者需求，也不能達到對原研藥的臨床替代。2016年發(fā)布的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》明確提出，國家基本藥物目錄中2007年10月1日前批準上市的化學藥品口服固體制劑需進行一致性評價。據統(tǒng)計，首批需要開展一致性評價的289個品種涉及17 740個批準文號或注冊證號，1817家國內藥品生產企業(yè)和42 家進口藥品企業(yè)[2]。

1.2我國仿制藥一致性評價體系的發(fā)展 仿制藥一致性評價是指仿制藥按與原研藥品質量和療效一致的原則進行質量評價。既往的口服類固體制劑主要以體外溶出曲線為評價方法，但藥物在體外的溶出曲線并不能代表臨床等效。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)在2016年發(fā)布的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》公告中指出，除符合豁免生物等效性試驗原則的品種，藥品生產企業(yè)原則上應采用體內生物等效性試驗方法進行一致性評價。因為大多數藥物是進入血液循環(huán)后產生全身治療效果，作用部位的藥物濃度和血液中藥物濃度存在一定比例關系，因此可以通過測定血液循環(huán)中藥物濃度來獲得反映藥物體內吸收程度和速度的主要藥動學參數，間接預測藥物制劑的臨床治療效果，以評價制劑質量[4]。由此仿制藥質量和療效一致性評價從過去的強調體外溶出曲線一致性評價，轉為強調生物等效性一致性評價。生物等效性一致性評價能檢測出國產藥、仿制藥與進口藥、原研藥的療效區(qū)別，進而對國產藥、仿制藥的藥物療效起促進作用。

過去我國仿制藥的參比制劑以“企業(yè)自主申請-專家評估-行政批準”的方式產生[5]，往往采用以仿制藥為參比制劑的仿制，其實意味著離原研藥標準漸行漸遠。2016年CFDA發(fā)布的《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》[4]中明確了參比制劑的選擇原則：首選國內上市的原研藥品，其次選擇國內上市國際公認的同種藥物，后選歐美日上市并被列為參比制劑的藥品。一個合格的仿制藥，既要證明其與參比制劑具有相同的活性成分、劑型、規(guī)格以及在相同條件下使用的給藥途徑，還需要證明與參比制劑生物等效，即在藥物活性成分的吸收速率和吸收程度上沒有顯著差異。所以，證明生物等效性對仿制藥的開發(fā)至關重要。

從CFDA乃至國務院辦公廳推進仿制藥一致性評價工作，一系列配套政策密集發(fā)布。與此同時，仿制藥一致性評價方法也從強調體外溶出曲線轉變?yōu)閺娬{生物等效試驗，且仿制藥必須與指定的參比制劑藥學等效(PE)和生物等效(BE)，以避免仿制過程中的質量誤差傳遞。由此，我國仿制藥一致性評價體系正逐漸走向科學化、規(guī)范化。

2 仿制藥在臨床療效上是否與原研藥一致

2.1生物等效不代表臨床療效等效 根據我國法規(guī)規(guī)定，仿制藥需要進行生物等效性臨床試驗，考察仿制藥和原研藥在吸收速率和吸收程度之間的差異。BE主要參數為血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)、血藥濃度達峰時間(Tmax)和血漿藥物峰濃度(Cmax)。其中AUC反映藥物吸收程度。后兩者則反映藥物制劑吸收、分布、代謝和排泄情況。試驗對象一般是健康受試者，分別服用參比制劑和仿制藥，在規(guī)定的時間節(jié)點檢測血藥濃度等各種參數，通過對比二者曲線等藥動學指標進行評價。一致性評價的基礎是假設健康人群服用藥物的研究數據等同于真實世界患者的藥物使用情況，在大多數常規(guī)情況下，通過一致性評價的仿制藥在質量和療效上可以替代原研藥使用。但不可否認，在臨床試驗中，有部分仿制藥和原研藥之間，與其他廠家的仿制藥之間，乃至同廠家不同批次之間都存在著療效和安全性方面的差異。

生物等效不等同于臨床治療等效，治療等效則需要臨床進一步對比研究以獲得可靠數據。作為新藥的原研藥品，在上市前需要經過Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，以及上市后更廣泛的Ⅳ期觀察，有一定的臨床數據基礎。而仿制藥在上市前缺乏足夠有力的臨床數據，導致部分仿制藥與原研藥在臨床療效方面存在差別。

2.2影響臨床療效的因素 影響藥物療效的因素很多，制劑學因素、藥品生產質量管理規(guī)范(GMP)與藥品質量、受試人群、患者個體差異等多種因素均可影響藥物的最終臨床療效。

制劑是影響藥品的核心因素，藥物原料、輔料、溶出度、制備工藝、制藥設備等均會影響藥物最終臨床療效。藥物晶型、旋光度、有關物質是影響藥物原料的主要因素。不同晶型藥物的理化性質有很大差異，特別是藥物的穩(wěn)定性、溶解度、溶出速度、吸收與生物利用度；大部分旋光異構體藥物的藥理作用相似，但作用強度有明顯差別，代謝也有差別，從而影響藥物體內過程、作用時間和強度；有關物質是原料藥合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產物、降解產物及有關雜質等，它們會降低藥物療效，影響藥物穩(wěn)定性，有的甚至對人體有害或產生其他不良反應；輔料、制備工藝和制藥設備等因素也會影響藥物質量。

藥物的療效和血液中藥物濃度并不完全相關。如絕大多數阿卡波糖不會進入血液，只在腸道起作用，檢測血液中阿卡波糖濃度并不能反映藥物療效[6]。

仿制藥以健康受試者為研究對象進行生物等效性研究，生物等效性實驗人數一般為18～24人，由于人數較少，容易受到個體差異和其他因素干擾，在這些人群中等效也不能代表在所有人群中都等效。老年人、兒童、孕婦、患者等特殊人群的生理特征和正常人群有區(qū)別，仿制藥的藥動學數據不一定適用于這些人群。對于老年人來說，隨著年齡增長，胃腸道功能減退，胃酸缺乏者比例增加，若仿制藥不能保證在多種pH值和胃腸功能條件下釋放和溶出相似，則藥物口服后吸收和生物利用度與年輕人會產生較大差異，臨床療效必然不同[7]。對于特殊人群，如器官移植患者、有并發(fā)癥的患者以及多種藥物聯(lián)合應用的患者，其藥動學數據也可能與健康受試者存在偏差。日本學者發(fā)現，與麥考酚酸嗎乙酯原研藥一致性評價等效的仿制藥，并不能達到原研藥相同的治療效果?；颊呤褂迷摲轮扑帲柽M行嚴密的醫(yī)學監(jiān)護[8]。

2.3生物等效性研究是證實兩制劑治療等效性最合適的辦法 按照世界衛(wèi)生組織(WHO)要求，仿制藥與原研藥之間的等效性可以分成3類：首先是體外藥物等效，主要是藥品質量標準的一致性檢驗，仿制藥產品須和原研藥具有相同活性成分、相同劑型及給藥途徑、配方中活性成分相同及符合相同的藥典標準(如強度、純度、質量等)；其次是生物等效，主要通過藥動學試驗、臨床比較研究等證明在相同的條件，藥物吸收的速率和程度上無顯著差異；最后要求是治療等效性(therapeutic equivalence，TE)，仿制藥與原研藥具有藥物等效性、生物等效性，且患者使用時與原研藥具有相同的臨床效果和安全性，才能被認為具有臨床治療等效。

通過一致性評價的仿制藥與原研藥比較，二者體外藥學及生物等效。雖然仿制藥臨床試驗數據基礎較原研藥薄弱，但仿制藥可以借用原研藥數據、知識進行審評，通過對比可以發(fā)現仿制藥的一些問題，保障仿制藥質量。仿制藥進行生物等效性研究且技術審評時結果被認可，無需再進行大量臨床試驗，縮短了仿制藥生產時間，降低了藥品生產成本，能有效控制醫(yī)療費用不斷上漲，降低患者經濟負擔的目的，目前生物等效研究是證實兩個制劑治療等效性最合適的辦法[9]，仿制藥生物等效性研究依然是仿制藥能否在臨床上替代價格昂貴的原研藥的關鍵[10]。美國Hatch-Waxman法案規(guī)定，允許仿制藥的申報基于FDA已經通過并公布的原研藥的安全性和有效性數據以及通過藥效研究實施方案所進行的審評和批準，無需提交全面的臨床研究資料，只需證明部分仿制藥與原研藥具有生物等效性即可，從而大大節(jié)省仿制藥成本，對仿制藥行業(yè)產生深遠影響。我國現階段一致性評價對仿制藥的要求是“明確仿制藥定義及參比制劑的規(guī)定，將生物等效性試驗作為評價的主要手段和方法”[11]。生物等效性研究是仿制藥療效一致性評價的重要組成部分，是證明仿制藥和參比制劑在人體內具有相同吸收速度和程度的方法。當藥學等效的兩種藥品，其生物等效性試驗結果的差異在可接受的范圍內時，這兩種藥品制劑可以被認為療效等效[12]。

3 仿制藥替代原研藥使用的弊與利

3.1仿制藥及原研藥的選擇 在原研藥及仿制藥的選擇使用上，醫(yī)生、藥師及患者都有發(fā)言權。2014年，丁香園對兩千多名醫(yī)生和藥師進行了調查，有87.5%參與者認為進口藥質量更好。為患者開具處方藥時，79.2%(醫(yī)生)傾向于選擇進口藥[13]，但81.6%(大部分醫(yī)生)實際開具處方時依然會將患者的經濟能力作為主要因素考慮。有多年從醫(yī)經驗、接受更多教育的醫(yī)生往往更不愿意開具仿制藥處方[14]，尤其在使用他汀類藥物時，醫(yī)生更愿意使用原研藥而不是仿制藥[15]。

相當長時期內，我國無論醫(yī)生還是患者，均對其持懷疑態(tài)度。但是現在對仿制藥的認識已發(fā)生變化，仿制藥并不等于價廉質次，更不是山寨藥，合格的仿制藥絕對不是簡單地把原研藥拿來復制，很多仿制藥已經通過一致性評價，藥學特性及臨床療效得到認可。一項針對2008—2018年硫酸氫氯吡格雷片仿制藥對比原研藥治療冠心病的療效、安全性與經濟性的系統(tǒng)評價結果顯示，硫酸氫氯吡格雷片仿制藥與原研藥的療效、安全性相當，且仿制藥具有明顯經濟學優(yōu)勢[16]，這項調查說明硫酸氫氯吡格雷片仿制藥在療效和安全性上已得到證明。

以生物等效已經被證明的仿制藥替換原研藥時，仍需特別謹慎，充分考慮潛在危險。如治療窗窄的藥物在換藥時應密切監(jiān)測患者換藥后反應，及時調整用藥方案。有時由于治療窗窄的仿制藥物使用不當導致療效差，會使醫(yī)師和患者誤認為是仿制藥療效不佳所致。如急危疾病患者使用原研藥或仿制藥需要高度重視，應權衡利弊，綜合考慮。

3.2仿制藥的優(yōu)勢 原研藥開發(fā)成本高，開發(fā)時間較長，開發(fā)成本巨大。有數據顯示，原研藥平均研發(fā)成本28億美元，開發(fā)周期約10年。與原研藥相比，仿制藥具有開發(fā)成本低、開發(fā)時間短、開發(fā)風險低等優(yōu)勢[17]。由于仿制藥無需花費原研藥上市前期的相關研發(fā)及臨床試驗費用，很大程度上可降低藥品費用的支出。

在監(jiān)管機制強制要求下，市場中第一個仿制藥即首仿藥品的價格最高，后續(xù)的仿制藥包括同品或同類藥，價格會進一步降低。2018年12月，國家醫(yī)保局組織的“4+7”城市藥品集中采購，在4 個直轄市和7個省會級城市對31種產品實行國家集中采購試點。這 31 個品種都已通過仿制藥品質量和療效一致性評價，質量與原研藥品一致。制藥企業(yè)一旦中選，就獨享這‘4+7’地區(qū)60%～70%的市場份額，采購量之大足以換取價格的優(yōu)惠。國家統(tǒng)一采購后醫(yī)療機構必須優(yōu)先使用集中采購中選的品種，通過市場競爭，從多家企業(yè)中選擇價格合理的中標企業(yè)，形成仿制藥品的降價趨勢。最終這次集中采購25個藥品價格平均降幅達52%，降幅最大達96%。這項政策可以產生多重效應，一是促進仿制藥品的質量提高；二是意味著仿制藥企業(yè)的薄利時代即將來臨，藥品降價后減輕了患者的經濟負擔和醫(yī)療保險基金的壓力，為創(chuàng)新藥品的使用提供了更多的醫(yī)療保險資金。

4 結束語

仿制藥一致性評價有助于優(yōu)化我國醫(yī)藥產業(yè)競爭格局，提升我國仿制藥國際競爭力，對制藥行業(yè)產生巨大影響。可提升我國醫(yī)藥行業(yè)整體水平，推動醫(yī)藥產業(yè)國際化。

仿制藥要贏得臨床醫(yī)生、藥師、患者的信任，是一個長期的過程。真正提高仿制藥競爭力，需要藥品生產企業(yè)保證仿制藥質量，嚴格執(zhí)行生物等效性標準，使仿制藥品療效等同于相應原研藥[18-19]。

政府需要保證公眾基本用藥需求，重點關注本非短缺品種是否會在一致性評價之后出現短缺，原本短缺品種的短缺程度是否會在一致性評價之后加劇，部分品種是否會面臨無藥可用等問題。同時藥品生產企業(yè)即使仿制藥通過了一致性評價，也絕非一勞永逸，還需長期嚴格控制藥品質量，否則可能出現不同生產批次的質量不同。企業(yè)還有責任持續(xù)地監(jiān)測質量和不良反應，發(fā)現問題，不斷提高仿制藥品質量與水平，真正造福百姓。