牛瑞，向玉芳，白軍鋒，趙楠，樊瑞，姚雪林，馮變玲

(1.西安交通大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，西安 710061；2.西安交通大學藥品安全與政策研究中心，西安 710061；3.陜西省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院，西安 710065)

自1988年我國試行藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)監(jiān)測制度至今，ADR監(jiān)測在保證藥品上市后安全性方面發(fā)揮了不可替代的作用[1-2]。目前我國ADR報告收集模式仍然以自發(fā)報告為主，僅2017年，國家ADR監(jiān)測網(wǎng)絡就收到《藥品不良反應/事件報告表》142.9萬份[3]，每百萬人口年均1068份，遠超世界衛(wèi)生組織(WHO)要求的每百萬人口年均300份。自發(fā)報告在檢測藥品新的安全問題方面具有很大的優(yōu)勢[4]，但也有其公認的局限性和缺陷，其中報告的質(zhì)量是影響報告系統(tǒng)發(fā)揮風險預警、信號挖掘等作用的重要的基礎性因素[5]。因此在保證ADR數(shù)據(jù)穩(wěn)步上升的同時，不斷提高報告質(zhì)量、提高數(shù)據(jù)可利用性成為我國面臨的一項艱巨而又重要的任務。對ADR報告質(zhì)量進行評價與分析，提高報告質(zhì)量刻不容緩。筆者在本文通過對陜西省2015～2017年ADR報告質(zhì)量進行評價，分析影響ADR報告質(zhì)量的因素，以期為ADR上報工作的規(guī)范化和科學化提供參考依據(jù)。

1 數(shù)據(jù)來源與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 本研究以陜西省藥品不良反應監(jiān)測中心2015—2017年收集到的ADR/不良事件(adverse event,AE)報告為主要研究對象。以陜西省每年總ADR/AE報告為樣本框，運用統(tǒng)計學公式1計算所需樣本量，再對每年數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)抽樣，抽取最終樣本[6]。

公式1：N=P(1-P)/(e2/Z2+P(1-P)/N)

其中P：樣本變異度，取最大值0.5；e：調(diào)查結(jié)果的精度值百分比(5%)；N：樣本總量；Z：取值為1.96 (置信范圍95%)。

運用筆者所在課題組前期已構(gòu)建的質(zhì)量評分體系，由一位課題組成員依據(jù)已有的評價標準和分值，對最終所選樣本報告逐條進行評價、賦分，完成之后，由本課題組另一位成員進行分數(shù)復核。統(tǒng)計分析ADR/AE報告65項指標的得分情況。按照五級制分級方法，將ADR/AE報告質(zhì)量分為以下5個等級(總分1000分)：

優(yōu)秀：ADR/AE報告質(zhì)量評價總分≥900分；良好：ADR/AE報告質(zhì)量評價總分在800～<900分；中等：ADR/AE報告質(zhì)量評價總分在700～<800分；合格：ADR/AE報告質(zhì)量評價總分在600～<700分；不合格：ADR/AE報告質(zhì)量評價總分<600分。

筆者認為，報告質(zhì)量達到良好和優(yōu)秀水平，ADR/AE報告可利用性較高。

1.2統(tǒng)計學方法 應用EXCEL工作表格對評價結(jié)果進行描述性統(tǒng)計分析。運用SPSS19.0版統(tǒng)計軟件進行卡方檢驗，對不同職業(yè)上報人員和不同性質(zhì)報告對ADR/AE報告項目填寫準確情況的差異性進行比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1ADR/AE報告 抽樣結(jié)果陜西省2015年共收集到ADR/AE報告36 715份，即N=36 715，通過公式1計算得到最終抽取樣本量379。同理，2016和2017年最終抽取樣本量均為380。

2.2ADR/AE報告質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.12015—2017年ADR/AE報告質(zhì)量分級 對1139份ADR/AE報告進行質(zhì)量評價，平均成績692.6分，達到合格水平。具體來看，其中“優(yōu)秀”報告占0.00%(n=0)，“良好”報告占1.40%(n=16)，“中等”報告占44.51%(n=507)，“及格”報告占49.60%(n=565)，“不及格”報告占4.48%(n=51)，詳見表1。進一步分析ADR/AE報告質(zhì)量狀況變化情況，發(fā)現(xiàn)2015—2017年，“良好”ADR/AE報告數(shù)量較穩(wěn)定，“中等”ADR/AE報告數(shù)量逐年增長，“中等”以下(“及格”和“不及格”)報告數(shù)量逐年下降。

2.2.2報告性質(zhì)與質(zhì)量分級 對2015—2017年陜西省不同性質(zhì)ADR/AE報告的質(zhì)量情況進行統(tǒng)計分析，詳見表2。結(jié)果表明，ADR/AE報告質(zhì)量普遍存在缺陷，無論是一般ADR/AE報告，新的ADR/AE報告，還是嚴重的ADR/AE報告，質(zhì)量評估分數(shù)達到優(yōu)秀的均為0。其中，新的、嚴重的ADR/AE報告在相應類別中的中等水平報告占比更高，分別達53.47%，50.00%，一般報告占42.38%。

2.2.3報告單位類別與質(zhì)量分級 對2015—2017年陜西省不同報告單位ADR/AE報告的質(zhì)量情況進行統(tǒng)計分析，見表3。結(jié)果表明，醫(yī)療機構(gòu)上報的ADR/AE報告質(zhì)量較佳，其中等報告占比更高，達49.44%，經(jīng)營企業(yè)、生產(chǎn)企業(yè)分別占34.11%,22.22%。

2.2.4報告人職業(yè)與質(zhì)量分級 對2015—2017年陜西省不同職業(yè)上報的ADR/AE報告質(zhì)量情況進行統(tǒng)計分析，詳見表4。結(jié)果表明，護士上報的ADR/AE報告質(zhì)量較佳，其中等報告占比更高，達58.16%，醫(yī)生、藥師分別占比48.20%，38.74%。

2.2.5項目扣分概況統(tǒng)計 對2015—2017年樣本ADR/AE報告中的9大項內(nèi)容、56條具體項目進行逐條評價賦分，結(jié)果見表5。

由表5可見，報告基本信息、ADR分析、報告人信息、報告單位信息、警戒性這5項內(nèi)容填寫完整規(guī)范，質(zhì)量較高。而患者基本信息、涉及藥品信息、ADR基本信息這3大項中，僅小部分具體項目填寫質(zhì)量較高，多數(shù)項目填寫扣分比例大，整體質(zhì)量較差。

具體看，在患者基本信息中，扣分報告數(shù)目較多的是病歷號/門診號和相關重要信息缺失，占比分別高達40.21%，83.58%；在涉及藥品信息的項目中，懷疑藥品的商品名稱和用藥原因缺失扣分報告數(shù)所占比較高，分別達到65.32%，43.72%；在ADR基本信息中，信息缺失最嚴重的為干預ADR時間、ADR終止時間以及ADR體征描述，分別占比高達58.91%，67.08%，30.55%，并且ADR名稱作為ADR報告中的重要一項，其規(guī)范性扣分達到39.33%。此外，在所有項目中扣分最多的是報告人郵箱缺失，占比高達91.92%。

根據(jù)ADR/AE報告質(zhì)量評分表中各條目的權重值，將各項目按照所占權重由大到小以及扣分占比由高到低排序，篩選出權重較大且扣分情況嚴重的項目共計12條：ADR體征描述、上報時限、原患疾病、既往ADR/AE、用藥原因、ADR終止時間、家族ADR/AE、懷疑藥品批準文號、干預ADR時間、ADR干預措施、相關重要信息、ADR名稱規(guī)范性。結(jié)合文獻查閱結(jié)果，從報告人職業(yè)、報告性質(zhì)兩個方面對報告完整性影響進行進一步分析。結(jié)果見表6，7(僅顯示有差異性的項目)。

表6結(jié)果表明，不同人員對ADR的上報時限、ADR干預時間、終止時間以及干預措施這4個項目填寫的質(zhì)量差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，護士填寫質(zhì)量顯著高于醫(yī)師、藥師和其他人員；不同上報人員對原患疾病(P=0.01)和用藥原因(P<0.01)的填寫規(guī)范性差異有統(tǒng)計學意義，醫(yī)師和護士的報告優(yōu)于藥師和其他人員。

表1 陜西省2015—2017年ADR/AE報告質(zhì)量分級

表2 陜西省2015—2017年ADR/AE報告性質(zhì)與質(zhì)量分級

表3 陜西省2015—2017年ADR/AE報告單位類別與質(zhì)量分級

表4 陜西省2015—2017年ADR/AE報告人職業(yè)與質(zhì)量分級

表5 陜西省2015—2017年ADR/AE報告中具體項目質(zhì)量評分結(jié)果

Tab.5SpecificprojectqualityofADR/AEreportinShaanxiprovincefrom2015to2017

項目扣分比例/%報告基本信息 ?1編碼0.00 ?1首次/跟蹤報告0.00 ?1報告類型0.00 ?1報告單位類別0.00患者基本信息 ?1出生日期或年齡0.00 ?1性別0.26 ?1就診醫(yī)院名稱0.26 ?1姓名2.37 原患疾病7.90 聯(lián)系方式9.39 民族10.27 家族ADR/AE13.70 既往ADR/AE14.14 體質(zhì)量23.62 病歷號/門診號40.21 相關重要信息83.58涉及藥品信息 ?1懷疑藥品-用法(途徑)用量0.00 ?1共用藥品-用法(途徑)用量0.00 ?1共用藥品-用藥起止時間0.00 ?1懷疑藥品-用藥起止時間0.18 ?1共用藥品-生產(chǎn)廠家(批號)0.26 ?1共用藥品-通用名稱0.79 ?1懷疑藥品-生產(chǎn)廠家(批號)1.76 ?1懷疑藥品-通用名稱2.11 共用藥品-批準文號7.29 共用藥品-用藥原因12.03 共用藥品-商品名稱21.77 懷疑藥品-批準文號22.12 懷疑藥品-用藥原因43.72項目扣分比例/% 懷疑藥品-商品名稱65.32 ?1ADR名稱0.00ADR基本信息 ?1ADR發(fā)生時間0.00 ?1停藥減藥反應0.00 ?1ADR癥狀描述2.90 相關臨床檢查5.62 ADR/AE干預措施12.12 ADR/AE體征描述30.55 ADR名稱規(guī)范性39.33 干預ADR時間58.91 ADR終止時間67.08ADR分析 ?1再次用藥反應0.00 ?1對原患疾病影響0.00 ?1報告人關聯(lián)性評價0.00 ?1報告單位關聯(lián)性評價0.00報告人信息 ?1報告人職業(yè)0.35 ?1報告人聯(lián)系電話1.32 報告人郵箱91.92報告單位信息 ?1報告單位名稱0.00 ?1報告日期0.00 ?1報告單位聯(lián)系人0.18 ?1報告單位聯(lián)系電話3.86 上報時限13.52警戒性 ?1報告性質(zhì)0.00 ?1對原患疾病的影響0.00 ?1報告結(jié)果0.09 ?1關聯(lián)性等級1.32

*1項目的扣分比例<5%，填寫質(zhì)量較高

*1The deduction ratio of project is less than 5%, and the filling quality is high

表7結(jié)果表明，不同性質(zhì)的報告上報時限差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，其中嚴重的、新的且嚴重的ADR報告填寫質(zhì)量更差，分別占比41.67%，57.14%；不同性質(zhì)報告的懷疑藥品批準文號完整性差異有統(tǒng)計學意義(P=0.013)，新的ADR報告完整性較高；ADR名稱規(guī)范性信息準確率差異有統(tǒng)計學意義(P=0.046)，一般報告ADR名稱填寫規(guī)范性顯著高于其他3類。

3 討論

3.1ADR/AE報告整體質(zhì)量評價結(jié)果分析 據(jù)2015—2017年陜西省藥品不良反應報告質(zhì)量總體評估結(jié)果顯示，ADR/AE報告質(zhì)量達到良好水平以上的報告數(shù)量極少，占比1.4%，報告質(zhì)量多數(shù)集中于及格與中等水平，平均692.6分(滿分1000分)，僅達到及格水平，可見ADR/AE報告數(shù)據(jù)質(zhì)量較差，亟需改進提升。

在對不同ADR/AE性質(zhì)的報告質(zhì)量分析中，新的、嚴重的ADR/AE報告數(shù)量在中等水平占比更高，新的、嚴重藥品不良反應報告質(zhì)量較好，可能由于上報主體對于新的、嚴重ADR/AE報告更重視。在對不同單位上報的ADR/AE報告質(zhì)量分析中，發(fā)現(xiàn)醫(yī)療機構(gòu)上報的ADR/AE報告質(zhì)量水平較高，可能與醫(yī)療機構(gòu)本身專業(yè)性較強有關；生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)的不良反應報告主要來源于患者自訴不良反應記錄或通過電話記錄整理，因此會出現(xiàn)信息不完整、不及時等因素影響質(zhì)量。在對不同職業(yè)人員上報的ADR/AE報告質(zhì)量分析中，發(fā)現(xiàn)護士上報的ADR/AE報告質(zhì)量較高，因為護士通常是接觸患者的一線衛(wèi)生專業(yè)人員，能夠直接接觸患者進而完整地上報ADR。

3.2ADR/AE報告具體項目質(zhì)量評價結(jié)果分析 在ADR/AE報告表中，填寫質(zhì)量較高的項目有以下特點，一是均為基本信息，如報告基本信息、報告人信息、報告單位信息等；二是在報告表中有固定選項，上報人員可以直接選擇。專業(yè)性不強，易于填寫。

填寫質(zhì)量較差的項目主要有兩類，一是這些項目需要運用醫(yī)藥相關的專業(yè)知識進行判斷，而上報人員可能專業(yè)知識有所欠缺，或者對某些項目的理解認知有缺失。如對ADR過程描述不完整，ADR過程描述主要包括ADR發(fā)生、干預、終止時間、體征描述等內(nèi)容。但對于干預時間和終止時間兩項重要的時間點，其信息缺失率分別達到58.91%，67.08%，對于ADR體征描述的信息缺失率也達30.55%，說明上報人員只填寫對癥狀的描述，容易忽視體征的進一步記錄；ADR名稱書寫不規(guī)范，主要表現(xiàn)為所記錄的ADR有標準名稱卻沒有填寫相應的標準名稱，或者是描述中口語化嚴重，說明報告人對于ADR名稱術語規(guī)范性掌握的專業(yè)程度不夠；此外在評價過程中還發(fā)現(xiàn)，報告人在用藥原因項目中填寫了原患疾病，說明上報人對原患疾病和用藥原因的認知不夠清晰，容易產(chǎn)生混淆。分析發(fā)現(xiàn)，由護士和醫(yī)生填寫的這類項目的質(zhì)量優(yōu)于其他類型上報人員，進一步說明具有一定專業(yè)知識更易于填寫此類項目。

表6 不同職業(yè)上報人員對ADR/AE報告項目填寫準確情況的差異性比較

表7 不同性質(zhì)ADR/AE報告項目填寫準確情況的差異性比較

第二類質(zhì)量較差的項目，通常內(nèi)容較簡單，但上報人對其不夠重視因而不填或填寫不具體造成。如既往史、家族ADR/AE史、相關重要信息等作為ADR報告中有關患者信息的重要項目，其報告信息缺失是較普遍的問題，其中相關重要信息的缺失率達到80%。主要表現(xiàn)為信息缺失和信息不具體，如過敏史，沒有具體填寫因何過敏，既往(家族)ADR/AE的信息中，只填寫有，沒有具體信息；再如上報人郵箱漏填，扣分比例最高，藥品的商品名稱和批準文號等漏填扣分比例也較高。探究分析發(fā)現(xiàn)，此類項目質(zhì)量情況與報告人職業(yè)和ADR性質(zhì)無明顯關聯(lián)，表明這是普遍存在的問題，可能是報告人對此項信息不夠重視。

此外，ADR上報時限的扣分比例達到13.52%，且發(fā)現(xiàn)一般ADR報告時限準確率顯著高于新的、嚴重的ADR報告。而我國《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中規(guī)定，新的、嚴重的藥品不良反應應于發(fā)現(xiàn)或者獲知之日起15 d內(nèi)報告，死亡病例須立即報告，其他藥品不良反應30 d內(nèi)報告[7]。可能由于一般報告上報時限較長，因而其準確率較高，而新的、嚴重ADR并不能按要求及時上報。

4 建議

4.1提高上報主體對ADR上報重要性的認知 要提高ADR報告的質(zhì)量，首先要提高報告的源頭即上報主體對ADR上報重要性的認知。相關部門應在各上報主體中開展多形式的ADR危害性和ADR上報重要性的相關宣傳。尤其是生產(chǎn)企業(yè)作為藥品質(zhì)量安全第一責任人，在ADR監(jiān)測工作中的主體地位應大力加強，應盡快提高生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)的ADR上報質(zhì)量。首先可在法律法規(guī)層面進一步明確細化生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)測工作要求，同時監(jiān)管部門要加強對企業(yè)履責情況的監(jiān)督檢查。其次，企業(yè)自身按照要求配備專業(yè)監(jiān)測人員，設置監(jiān)測機構(gòu)，對收集到的ADR報告本企業(yè)相關工作人員應定期進行質(zhì)量審核。同時向群眾宣傳藥品不良反應的相關知識與信息，提高他們的ADR識別能力與自我保護意識，自覺上報藥品不良反應。

4.2提高上報人員的專業(yè)水平 上報人員與報告質(zhì)量的關系密切相關，因此應定期對各級ADR上報人員進行專業(yè)培訓，內(nèi)容可包括如何發(fā)現(xiàn)和上報ADR及報表各項信息的具體含義。并且可以結(jié)合平時審核工作中工作人員遇到的實際問題進行針對性講解，如對本研究中扣分比例較高的項目進行重點講解，強調(diào)各項目規(guī)范填寫的重要性，保證上報人員認真對待ADR報告填報。

4.3設置嚴格的ADR報告審查評估制度 各上報主體聘請有專業(yè)知識的人員負責審查評估收集到的ADR報告。對上報人提交的ADR報告進行嚴格審查，判斷其真實性、完整性和準確性。如果發(fā)現(xiàn)有缺項或內(nèi)容不規(guī)范不詳細則及時與上報人員溝通完善，以保證上報信息有效性。設置相應的獎懲制度，對上報質(zhì)量高的工作人員給予一定獎勵。

4.4改善ADR報告在線提交功能 目前，我國ADR報告上報主要采取網(wǎng)絡直報的方式。可對電子報表填寫頁面進行改善，如在完整性項目填寫中，設置必須填寫、否則無法提交的功能，這樣可以在一定程度上減少漏報情況；對于填寫中出現(xiàn)的邏輯錯誤，如出生日期晚于ADR發(fā)生日期、體質(zhì)量值異常等，信息錄入后系統(tǒng)自動提示，待錄入者對錯誤信息修改完成后方可提交；對規(guī)范性項目的填寫，可以在系統(tǒng)內(nèi)錄入相應數(shù)據(jù)庫信息，錄入者在填寫時可以得到相應的提示，根據(jù)提示進行選擇，從而在一定程度上減少信息規(guī)范性錯誤。