劉敏，蘇娜，秦舟，徐珽

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都 610041；2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041)

甲狀腺功能亢進(jìn)(hyperthyroidism，甲亢)是內(nèi)分泌科常見疾病，國內(nèi)外指南均推薦以下3種方式治療甲亢[1-2]：抗甲狀腺藥物(antithyroid drug，ATD)治療、I131治療和手術(shù)治療。目前臨床常用抗甲狀腺藥物是甲巰咪唑(methimazole，MMI)和丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)[2]，這兩種藥物均可誘導(dǎo)肝損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可危及生命[3]。目前的系統(tǒng)評(píng)價(jià)僅對(duì)肝損傷例數(shù)進(jìn)行了評(píng)價(jià)[4]，并未對(duì)各項(xiàng)肝生化指標(biāo)異常情況進(jìn)行深入評(píng)價(jià)，筆者在本研究系統(tǒng)全面評(píng)價(jià)甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶對(duì)甲亢患者肝功能的影響，旨在為臨床安全用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索方法 計(jì)算機(jī)檢索CNKI、VIP、WANFANG、CBM、PUBMED、COCHRANE LIBRARY、EMBASE、MEDLINE等中英文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“甲狀腺功能亢進(jìn)”“甲亢”“Graves病”“甲巰咪唑”“丙硫氧嘧啶”“肝功能”“肝損傷”“肝損害”“肝毒性”等。英文檢索詞為“Hyperthyroidism”“Graves Disease”“Methimazole”“Propylthiouracil”“l(fā)iver function”“hepatotoxicity”“l(fā)iver injury”“l(fā)iver failure”等。檢索時(shí)間為建庫起至2017年10月，采用主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式檢索并進(jìn)行文獻(xiàn)溯源。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。

1.2.2研究對(duì)象 診斷為甲亢或毒性彌漫性甲狀腺腫患者[1-2]，不限年齡、性別和種族。

1.2.3干預(yù)措施 干預(yù)措施分別為使用甲巰咪唑治療和使用丙硫氧嘧啶治療，不限劑量和療程。

1.2.4結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為肝損傷例數(shù)，次要結(jié)局指標(biāo)為肝生化指標(biāo)異常例數(shù)以及治療前后肝生化指標(biāo)變化值，肝生化指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、總膽紅素(T-BiL)。肝損傷判斷標(biāo)準(zhǔn)為：在排除其他病因、疾病或藥物所致肝損傷的情況下，患者用藥前肝功能正常，用藥后肝生化指標(biāo)至少有1項(xiàng)升高至正常值上限2倍以上；或者患者用藥前肝功能輕度異常，用藥后呈進(jìn)行性加重[5]。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 排除無相應(yīng)結(jié)局指標(biāo)以及數(shù)據(jù)不完整的研究。

1.4數(shù)據(jù)的提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.4.1數(shù)據(jù)的提取 由2名研究者獨(dú)立閱讀題名和摘要，采用統(tǒng)一數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，并進(jìn)行交叉核對(duì)，出現(xiàn)爭議時(shí)討論解決。提取信息主要包括作者、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)措施、患者例數(shù)、性別、年齡、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4.2質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用改良Jadad量表[6]對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分為1～3分的研究為低質(zhì)量研究，評(píng)分為4～7分的研究為高質(zhì)量研究。評(píng)價(jià)的具體內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③盲法；④失訪與退出。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.3.5版軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)作為效應(yīng)量，計(jì)量資料用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)作為效應(yīng)量，均以95%置信區(qū)間(confidence intervals，CI)表示。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]，各研究間異質(zhì)性較小(P>0.1，I2<50%)則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并進(jìn)一步行敏感性分析或亞組分析，最后可通過繪制倒漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)1067篇，其中中文文獻(xiàn)416篇，英文文獻(xiàn)651篇，用EndnoteX7軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)332篇，閱讀文題和摘要后初篩出60篇，閱讀全文后有28項(xiàng)研究符合納入或排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入分析甲亢患者3181例，其中使用甲巰咪唑患者1752例，使用丙硫氧嘧啶患者1429例。甲巰咪唑組患者起始劑量多為30 mg·d-1，再逐漸減量至5～10 mg·d-1維持；丙硫氧嘧啶組患者起始劑量多為300 mg·d-1，再逐漸減量至50～100 mg·d-1維持。甲巰咪唑組患者年齡25.1～45.38歲，丙硫氧嘧啶患者年齡25.1～46.1歲，納入研究的療程為12周～24個(gè)月，見表1。納入研究中有2項(xiàng)Jadad評(píng)分為1分[16，20]，16項(xiàng)Jadad評(píng)分為2分[8-10，12-13，15，17，21，25，28-32，34-35]，10項(xiàng)Jadad評(píng)分為4分[11，14，18-19，22-24，26-27，33]，因而此次納入的研究中有18項(xiàng)是低質(zhì)量研究，10項(xiàng)是高質(zhì)量研究。

2.2數(shù)據(jù)分析

2.2.1肝損傷例數(shù) 17項(xiàng)研究[8-11，14，16，18-20，23-25，29，31-34]報(bào)道了丙硫氧嘧啶組和甲巰咪唑組肝損傷例數(shù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異較小(P=0.80，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。森林圖結(jié)果顯示，丙硫氧嘧啶組肝損傷發(fā)生率更高[RR=2.73，95%CI(2.23，3.34)，P<0.000 01](圖1)。

2.2.2肝生化指標(biāo)異常例數(shù) 18項(xiàng)研究報(bào)道了丙硫氧嘧啶組和甲巰咪唑組ALT異常例數(shù)，13項(xiàng)研究報(bào)道了AST異常例數(shù)，14項(xiàng)研究報(bào)道了ALP異常例數(shù)，18項(xiàng)研究報(bào)道了T-BiL異常例數(shù)。Meta分析結(jié)果表明，丙硫氧嘧啶組肝生化指標(biāo)出現(xiàn)異常的例數(shù)高于甲巰咪唑組，結(jié)果見表2。

2.2.3ALT變化值 4項(xiàng)研究[22，27，30，35]報(bào)道了丙硫氧嘧啶組和甲巰咪唑組治療前后ALT水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異較小(P=0.53，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。森林圖結(jié)果顯示，丙硫氧嘧啶組ALT值升高更明顯[SMD=0.68，95%CI(0.46，0.90)，P<0.000 01](圖2)。

2.2.4AST變化值 4項(xiàng)研究[22，27，30，35]報(bào)道了丙硫氧嘧啶組和甲巰咪唑組治療前后AST水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異較小(P=0.85，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。森林圖結(jié)果顯示，丙硫氧嘧啶組AST值升高更明顯[SMD=0.38，95%CI(0.17，0.59)，P=0.0005](圖3)。

表1 納入研究的信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究與發(fā)表年例數(shù)(男)甲巰咪唑組丙硫氧嘧啶組年齡/歲甲巰咪唑組丙硫氧嘧啶組NAKAMURA等[8]2007147/135(26/25)114(11)41.0±13.1/39.4±13.540.2±12.9高雪珍[9]200944(17)44(18)37.5±10.536.8±11.5OTSUKA等[10]2012127/144(31/21)120(11)41(15～69)/39(16～84)34.5(19～77)王海玲等[11]201360(21)60(22)40.8±3.241.2±3.8張玉英[12]2013181837.4±11.337.4±11.3陳曦等[13]20143030--應(yīng)愛華等[14]201453(21)53(22)30.86±9.2731.72±10.81陳海燕[15]2015303033.4±12.333.4±12.3黃海戰(zhàn)[16]201542(19)42(20)30.25±5.4730.17±5.54江苗[17]2015424233.5±13.533.5±13.5謝華海等[18]2015525225.1±5.325.1±5.3熊珍貴等[19]201543(17)42(15)40.2±3.641.4±3.8陳敏等[20]2016505034.4±11.234.4±11.2潘春雷[21]2016151536.1±11.036.1±11.0沈玉國等[22]201640(14)40(12)45.38±5.1045.21±5.23王凌靈[23]201655(23)55(19)35.71±5.0536.13±4.23袁景[24]2016373738.4±3.838.4±3.8章臻翊等[25]201635(14)35(12)35.7±4.836.8±5.3周水艷等[26]201650(20)50(21)30.25±8.5930.86±9.27符寶林等[27]201741(14)39(13)44.5±7.246.1±8.6郭昌貴[28]201724(8)24(8)32.2±14.632.2±14.6劉建蓉[29]2017100(60)100(65)29.86±9.2730.72±10.81劉娜[30]201745(15)45(16)36.11±8.2536.24±8.18劉文超[31]201738(16)38(15)40.1±3.240.4±3.6馬亞萍[32]2017128(50)128(60)43.1±3.141.7±3.8蒙碧輝等[33]201758(17)52(10)35.93±13.1135.69±13.98嚴(yán)麗瓊[34]201739(17)39(16)38.17±2.1937.67±2.31周忍冬[35]201747(22)47(21)44.8±3.645.2±3.5納入研究與發(fā)表年干預(yù)措施甲巰咪唑組丙硫氧嘧啶組治療時(shí)間Jadad評(píng)分NAKAMURA等[8]200715 mg·d-1;30 mg·d-1300 mg·d-112周2高雪珍[9]2009起始劑量30 mg·d-1起始劑量為300 mg·d-1,3次·d-14個(gè)月2OTSUKA等[10]201215 mg·d-1; 30 mg·d-1300 mg·d-112周2王海玲等[11]2013起始劑量30 mg·d-1,逐漸減量至5～起始劑量300 mg·d-1,逐漸減量至-4 10 mg·d-1維持 50～100 mg·d-1維持張玉英[12]2013起始劑量30 mg ·d-1,癥狀顯著改善起始劑量為300 mg ·d-1,癥狀顯著改4 個(gè)月2 后1或2次·d-1 善1或2次·d-1陳曦等[13]2014起始劑量30～45 mg·d-1,逐漸減量至起始劑量300～450 mg·d-1,逐漸減量-2 5～10 mg·d-1維持 至50～100 mg·d-1維持應(yīng)愛華等[14]2014起始劑量30 mg·d-1,逐漸減量至5～起始劑量300 mg·d-1,逐漸減量至24個(gè)月4 10 mg·d-1維持 50～100 mg·d-1維持陳海燕[15]2015起始劑量30 mg ·d-1,臨床癥狀明顯初治期300 mg·d-1,臨床癥狀明顯改5個(gè)月2 改善后開始減量,每次10 mg,1或 善后開始減量,每次100 mg,1或 2次·d-1 2次·d-1黃海戰(zhàn)[16]2015起始劑量30 mg·d-1,逐漸減量至5～起始劑量300 mg·d-1,逐漸減量至1 10 mg·d-1維持 50～100 mg·d-1維持江苗[17]2015起始劑量30 mg·d-1,癥狀改善后每次起始劑量300 mg·d-1,癥狀改善后每20周2 10 mg,1或2次·d-1 次100 mg,1或2次·d-1謝華海等[18]2015起始劑量30 mg·d-1,逐漸減量至5～起始劑量300 mg·d-1,逐漸減量至-4

續(xù)表1 納入研究的信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

Tab.1Informationandqualityassessmentoftheincludedstudies

納入研究與發(fā)表年干預(yù)措施甲巰咪唑組丙硫氧嘧啶組治療時(shí)間Jadad評(píng)分 10 mg·d-1維持 50～100 mg·d-1維持熊珍貴等[19]2015起始劑量30 mg·d-1,逐漸減量至5～起始劑量300 mg·d-1,逐漸減量至-4 10 mg·d-1維持 50～100 mg·d-1維持陳敏等[20]2016起始劑量30 mg·d-1,逐漸減量至5～起始劑量300 mg·d-1,逐漸減量至6個(gè)月1 10 mg·d-1維持 50～100 mg·d-1維持潘春雷[21]2016起始劑量30 mg ·d-1,癥狀改善后每起始劑量300 mg·d-1,癥狀改善后每4個(gè)月2 次10 mg,1或2次·d-1 次100 mg,1或2次·d-1沈玉國等[22]2016起始劑量30 mg·d-1,逐漸減量至5～起始劑量300 mg·d-1,逐漸減量至12個(gè)月4 10 mg·d-1維持 50～100 mg·d-1維持王凌靈[23]2016起始劑量30 mg·d-1,逐漸減量至5～起始劑量300 mg·d-1,逐漸減量至-4 10 mg·d-1維持 50～100 mg·d-1維持袁景[24]2016起始劑量30～45 mg·d-1,癥狀好轉(zhuǎn)后起始劑量300～450 mg·d-1,癥狀好轉(zhuǎn)12個(gè)月4 5～10 mg·d-1維持 后50～100 mg·d-1維持章臻翊等[25]201630 mg·d-1,3次·d-1300 mg·d-1,3次·d-1-2周水艷等[26]2016起始劑量30 mg·d-1,逐漸減量至5～起始劑量300 mg·d-1,逐漸減量至24個(gè)月4 10 mg·d-1維持 50～100 mg·d-1維持符寶林等[27]2017起始劑量30 mg·d-1,逐漸減量至5～起始劑量300 mg·d-1,逐漸減量至12個(gè)月4 10 mg·d-1維持 50～150 mg·d-1維持郭昌貴[28]2017起始劑量 30 mg·d-1,癥狀改善后起始劑量300 mg·d-1,患者癥狀改善4個(gè)月2 20 mg,2次·d-1 后為100 mg,2次·d-1劉建蓉[29]2017起始劑量30 mg·d-1,逐漸減量至5～起始劑量300 mg·d-1,逐漸減量至24個(gè)月2 10 mg·d-1維持 50～100 mg·d-1維持劉娜[30]2017起始劑量30 mg·d-1,逐漸減量至5～起始劑量250 mg·d-1,逐漸減量至12個(gè)月2 10 mg·d-1維持 90 mg·d-1維持劉文超[31]2017起始劑量30 mg·d-1,逐漸減量至5～起始劑量300 mg·d-1,逐漸減量至-2 10 mg·d-1維持 50～100 mg·d-1維持馬亞萍[32]2017起始劑量30 mg·d-1,逐漸減量至5～起始劑量300 mg·d-1,逐漸減量至2 10 mg·d-1維持 50～100 mg·d-1維持蒙碧輝等[33]2017起始劑量分別為15,20,30 mg,逐漸減起始劑量分別為150,200,300 mg,逐漸12周4 量至5～15 mg·d-1維持 減量至50～150 mg·d-1維持嚴(yán)麗瓊[34]2017起始劑量30 mg·d-1,癥狀好轉(zhuǎn)后5～起始劑量300 mg·d-1,癥狀好轉(zhuǎn)后-2 10 mg維持 50～100 mg維持周忍冬[35]2017起始劑量30 mg·d-1,逐漸減量至5～起始劑量300 mg·d-1,逐漸減量至12個(gè)月2 10 mg·d-1維持 50～100 mg·d-1維持

2.2.5ALP變化值 3項(xiàng)研究[22，30，35]報(bào)道了丙硫氧嘧啶組和甲巰咪唑組治療前后ALP水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異較小(P=0.90，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。森林圖結(jié)果顯示，丙硫氧嘧啶組ALP值升高更明顯[SMD=0.47，95%CI(0.23，0.72)，P=0.0002](圖4)。

2.2.6T-BiL變化值 3項(xiàng)研究[22，30，35]報(bào)道了甲亢患者使用丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑治療前后T-BiL水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異較小(P=0.45，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。森林圖結(jié)果顯示，丙硫氧嘧啶組T-BiL值升高更明顯[SMD=0.70，95%CI(0.45，0.95)，P<0.000 01](圖5)。

2.3發(fā)表偏倚 以肝損傷例數(shù)為指標(biāo)，繪制倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。倒漏斗圖以各研究的RR值為橫坐標(biāo)、SE(log[RR])為縱坐標(biāo)。結(jié)果顯示，各研究散點(diǎn)左右分布大致對(duì)稱，似倒漏斗狀，因此本研究的發(fā)表偏倚較小(圖6)。

圖1 丙硫氧嘧啶組和甲巰咪唑組肝損傷例數(shù)森林圖

指標(biāo)納入研究個(gè)數(shù)丙硫氧嘧啶組異常例數(shù)總例數(shù)甲巰咪唑組異常例數(shù)總例數(shù)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2值/%RR(95%CI)PALT異常例數(shù)18[9,11-17,19,21-24,26,28,29,31,34]1637593376004.83(3.39,6.88)<0.000 01AST異常例數(shù)13[11,13-15,17,19,22-24,26,29,31,34]696161861703.62(2.24,5.84)<0.000 01ALP異常例數(shù)14[9,11,12,14,16,19,21-23,26,28,29,31,34]316201362102.24(1.22,4.13)0.009T-BiL異常例數(shù)18[9,11-17,19,21-24,26,28,29,31,34]5475934760351.51(1.02,2.22)0.04

圖2 丙硫氧嘧啶組和甲巰咪唑組ALT變化值森林圖

圖3 丙硫氧嘧啶組和甲巰咪唑組AST變化值森林圖

圖4 丙硫氧嘧啶組和甲巰咪唑組ALP變化值森林圖

圖5 丙硫氧嘧啶組和甲巰咪唑組T-BiL變化值森林圖

圖6 肝損傷例數(shù)倒漏斗圖

Fig.6Invertedfunnelplotofthenumberofpatientswithliverinjury

3 討論

筆者在本研究中以肝損傷例數(shù)、肝生化指標(biāo)異常例數(shù)以及治療前后肝生化指標(biāo)的變化值等為結(jié)局指標(biāo)，對(duì)甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶致肝功能損傷的情況進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果表明，丙硫氧嘧啶所致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)高于甲巰咪唑。此外，有兩項(xiàng)大型回顧性研究也進(jìn)行了相關(guān)報(bào)道，但因納入患者的基本情況差異較大，僅對(duì)其進(jìn)行描述性分析。WANG等[3]研究結(jié)果顯示，使用甲巰咪唑的34 361例患者中有122例發(fā)生肝損傷，使用丙硫氧嘧啶的24 941例患者有37例發(fā)生肝損傷。YANG等[36]報(bào)道中國某醫(yī)院13年間90例因使用抗甲狀腺藥物出現(xiàn)重度肝損傷的患者，其中使用甲巰咪唑51例，使用丙硫氧嘧啶39例。這兩項(xiàng)研究證據(jù)表明，丙硫氧嘧啶并不比甲巰咪唑更容易產(chǎn)生肝毒性，可能與納入患者均為亞洲人群有關(guān)，尚需更多研究證據(jù)來證明。

本研究的局限性在于，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不高，大多為中文文獻(xiàn)，且未對(duì)患者的肝損傷程度做亞組分析，大多數(shù)患者為輕中度肝損傷，少數(shù)為重度肝損傷，也未對(duì)肝損傷類型做區(qū)分。本次納入研究的患者使用甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶的比例大致為1：1，與其在臨床上的實(shí)際應(yīng)用情況有偏差，且未考慮性別因素的影響。

本研究結(jié)果提示，丙硫氧嘧啶較甲巰咪唑更易誘發(fā)肝損傷，但兩者發(fā)生肝損傷的程度均較輕。甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶致肝損傷的機(jī)制尚未完全明確。研究表明，反應(yīng)代謝物的形成和免疫介導(dǎo)的毒性作用是導(dǎo)致肝損傷的主要機(jī)制[37]。鑒于抗甲狀腺藥物的肝毒性，建議對(duì)使用抗甲狀腺藥物患者的肝功能進(jìn)行定期監(jiān)測，轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素顯著升高時(shí)可停藥，以避免肝損傷進(jìn)一步加重，必要時(shí)還可加用保肝利膽藥[38]，同時(shí)也提示肝功能異常甲亢患者在選用抗甲狀腺治療藥物時(shí)需謹(jǐn)慎。