楊兆瑞 劉芳 宋敏青

[摘要] 目的 對比沙庫巴曲纈沙坦和厄貝沙坦治療慢性心力衰竭的臨床效果。 方法 選取2018年7～12月我院收治的60例慢性心力衰竭（CHF）患者，首先經(jīng)過厄貝沙坦、沙庫巴曲纈沙坦單盲導(dǎo)入期后，進入雙盲導(dǎo)入期：1：1隨機分配，30例繼續(xù)接受沙庫巴曲纈沙坦為A組，30例用厄貝沙坦治療為B組，隨訪6個月。對比分析兩組患者治療前后血漿末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分數(shù)（LVEF）、血清肌鈣蛋白（cTnT）變化，計算對比治療后的有效率、6個月再住院率、心源性死亡率、高血鉀癥發(fā)病率。 結(jié)果 兩組患者治療前LVEF、NT-proBNP的數(shù)值無明顯差異（P>0.05），治療后，A組患者NT-proBNP明顯小于B組，A組患者LVEF明顯高于B組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;A組患者總有效率83.33%明顯高于B組60.00%，A組再住院率6.67%明顯低于B組30.00%，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），A組和B組治療前后的LVEDD、cTnT數(shù)值、心源性死亡率、高血鉀率均無明顯差異（P>0.05）。 結(jié)論 沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭效果優(yōu)于厄貝沙坦，能起到改善心臟結(jié)構(gòu)和功能的作用，能降低患者再入院率、減少治療費用，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 纈沙坦合劑;血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑;心力衰竭;利鈉肽

[中圖分類號] R541.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）36-0044-04

A comparative study of sacubitril valsartan and irbesartan in the treatment of heart failure

YANG Zhaorui? ?LIU Fang? ?SONG Minqing

Department of Cardiovascular Medicine， Yichun People's Hospital in Jiangxi Province， Yichun? ?336000， China

[Abstract] Objective To compare the clinical effects of sacubitril valsartan and irbesartan in the treatment of chronic heart failure. Methods 60 patients with chronic heart failure（CHF） admitted to our hospital from July to December 2018 were selected. After the single-blind lead-in period of irbesartan and sacubitril valsartan， the patients enrolled in the double-blind lead-in period， and were randomly assigned to group A and group B in a 1：1 ratio. 30 patients in group A continued to receive sacubitril valsartan， and 30 patients in group B were treated with irbesartan. Both groups were followed up for 6 months. The changes of plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide（NT-proBNP）， left ventricular end-diastolic diameter（LVEDD）， left ventricular ejection fraction（LVEF） and serum cardiac troponin T（cTnT） before and after treatment of patients in the two groups were compared. The effective rate after treatment， 6-month readmission rate， cardiogenic mortality and incidence of hyperkalemiawere calculated and compared. Results There were no significant differences in the values of LVEF and NT-proBNP before treatment between the two groups（P>0.05）. After treatment， the NT-proBNP of patients in group A was significantly lower than that of patients in group B， and the LVEF of patients in group A was significantly higher than that of patients in group B. The differences were statistically significant（P<0.05）. The total effective rate of group A was 83.33%， which was significantly higher than that of group B（60.00%）. The readmission rate of group A was 6.67%， which was obviously lower than that of group B（30.00%） with statistically significant difference（P<0.05）. There were no significant differences in LVEDD， cTnT values， cardiogenic mortality and incidence of hyperkalemia before and after treatment in group A and group B（P>0.05）. Conclusion Sacubitril valsartan is better than irbesartan in the treatment of heart failure， which can improve the structure and function of the heart， decrease the readmission rate and reduce the cost of treatment. Therefore， it is worthy of clinical promotion.

[Key words] Valsartan mixture; Angiotensin Ⅱ type 1 receptor blocker; Heart failure; Natriuretic peptide

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是機體在炎癥、心肌病、血流動力改變等誘因下發(fā)生的心肌不可逆損傷，癥狀包括乏力、呼吸困難等，治療CHF的主要措施已經(jīng)從逐漸強心利尿的短期對癥治療轉(zhuǎn)化為病因治療如抑制神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)達到長期控制，臨床常使用纈沙坦、厄貝沙坦等血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑類藥物降低致死率和防止心肌重塑[1]。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型合劑，在纈沙坦的基礎(chǔ)上添加腦啡肽酶（neprilysin，NEPI）抑制劑，能舒張血管、排鈉利尿和改善心血管重構(gòu)，NEPI與利鈉肽降解有關(guān)，其活性受抑制可能影響利鈉肽水平，雖然既往研究中表明該藥收到了一定的療效[2]，但常規(guī)劑量無統(tǒng)一規(guī)定且與單一藥物應(yīng)用比較研究較少，本文對比沙庫巴曲纈沙坦和厄貝沙坦治療CHF的臨床效果，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年7～12月我院收治的60例慢性心力衰竭（CHF）患者，全部接續(xù)經(jīng)過厄貝沙坦單盲導(dǎo)入期、洗脫期、沙庫巴曲纈沙坦單盲導(dǎo)入期后，再次洗脫后，進入雙盲期，1：1隨機分為兩組，每組30例，一組繼續(xù)接受沙庫巴曲纈沙坦治療為A組，另一組僅接受厄貝沙坦治療為B組。

其中A組男13例，女17例，年齡20～80歲，平均（41.23±7.43）歲;B組男15例，女15例，年齡20～80歲，平均（42.01±7.19）歲。納入標準：（1）病史大于半年，年齡≥18歲，≤85歲;（2）符合CHF診斷標準[3];（3）紐約心功能分級屬于Ⅱ～Ⅳ級;（4）左心室射血分數(shù)（LVEF）≤35%;（5）血漿末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）≥600 pg/mL，既往1年內(nèi)因CHF住院者NT-proBNP≥400 pg/mL。排除標準[4]：（1）癥狀性低血壓：隨機化時測量收縮壓<95 mmHg，篩選時測量收縮壓<100 mmHg;（2）篩選或隨機化時，eGFR（估算腎小球濾過率）<30 mL/（min·1.73 m2）或eGFR降低35%以上;（3）機械阻塞性心臟?。喝绶屎窆Ｗ栊汀乐赜绊懶氖页溆虮醚脑l(fā)性心臟瓣膜病;（4）既往病史存在對ARB或ACEI類藥物無法耐受的不良反應(yīng)或血管性水腫;（5）近半年內(nèi)有持續(xù)性心室心動過速或心室顫動等惡性心律失常發(fā)生。所有患者的一般資料無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），所有患者均簽署知情同意書，且該實驗通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

首先進入厄貝沙坦單盲導(dǎo)入期：給予所有患者厄貝沙坦（國藥準字H20100164;揚子江藥業(yè)集團北京海燕藥業(yè)有限公司;規(guī)格：75 mg×12 s）治療，初始劑量每天75 mg，1天1次，在患者耐受范圍內(nèi)加量，在2周內(nèi)達到每天150 mg。進入沙庫巴曲纈沙坦單盲導(dǎo)入期：經(jīng)過24 h洗脫期，開始對患者使用沙庫巴曲纈沙坦（注冊證號H20170344;Novartis Pharma Stein AG，規(guī)格：50 mg×28片），初始劑量每次50 mg，1天2次，在患者耐受范圍內(nèi)加量，在4周內(nèi)達到每天200 mg。最后進入雙盲期：經(jīng)過24 h洗脫期后，1：1隨機分配為兩組，每組30例，一組繼續(xù)接受沙庫巴曲纈沙坦治療為A組，另一組僅接受厄貝沙坦治療為B組。

雙盲導(dǎo)入期后，A組繼續(xù)接受沙庫巴曲纈沙坦治療，每日200 mg，連續(xù)服用3個月，B組接受厄貝沙坦治療，每日150 mg，連續(xù)服用3個月，同時進行常規(guī)抗心力衰竭治療，如血管擴張劑、利尿劑、洋地黃等，隨訪6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效? 無效：NYHA分級沒發(fā)生變化或分級降低，臨床癥狀基本無變化或惡化;有效：NYHA分級提升，仍未提升至Ⅰ級，臨床癥狀有所改善;顯效：NYHA分級提升2級或提升至Ⅰ級，臨床癥狀基本控制[5]?？傆行?（有效+顯效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 心臟功能和結(jié)構(gòu)? 采用多普勒超聲儀（廠家：GE公司;型號：LOGIQ7-PRO），設(shè)置頻率2～3.5 MHz，對患者進行超聲心動圖檢查，對比兩組患者治療前后左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。

入院后盡快采集所有患者靜脈血，離心后得到血漿，使用瑞萊公司（中國）的多功能免疫測定儀及配套NT-proBNP試劑盒，原理為發(fā)光雙抗夾心免疫沉淀法，靈敏度為200 pg/mL（CV<10%），范圍200～35000 pg/mL，測定治療前后血漿末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）含量變化，對比兩組患者治療前后NT-proBNP變化。用AXSYM全自動免疫分析儀（美國雅培公司）和配套Trop-I試劑盒（100 test/盒）檢測治療前后cTnT變化，對比兩組患者治療前后血清肌鈣蛋白（cTnT）變化。

1.3.3 再住院率和心源性死亡率? 統(tǒng)計隨訪6個月后，患者再次住院的例數(shù)，計算6個月再住院率，并統(tǒng)計隨訪期間心源性死亡例數(shù)，計算心源性死亡率。

1.3.4 不良反應(yīng)? 對比兩組患者治療后高鉀血癥（血鉀>5.5 mmol/L）的例數(shù)，并計算高鉀血癥發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS21.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，用χ2表示，計量資料用（x±s）表示，用t檢驗，當P<0.05時為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

A組患者總有效率83.33%明顯高于B組60.00%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1? ?兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者LVEF、NT-proBNP、LVEDD、cTnT比較

兩組患者治療前LVEF、NT-proBNP無明顯差異，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后，A組患者NT-proBNP明顯小于B組，A組患者LVEF明顯高于B組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組患者治療前后LVEDD、cTnT相比，均無明顯差異（P>0.05），見表2。

2.3 兩組患者再住院率、心源性死亡率和高血鉀率比較

A組再住院率6.67%明顯低于B組30.00%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），A組和B組的心源性死亡率和高血鉀率無明顯差異（P>0.05）。見表3。

表3? ?A組和B組再住院率和心源性死亡率比較[n（%）]

3 討論

心功能在病理情況下逐漸失代償后發(fā)展為CHF。CHF患者生理學(xué)改變多有心臟肥大、水鈉潴留等[6]，預(yù)后不佳且病程長，心內(nèi)科目前治療心衰的主要原則是增強心肌收縮、降低心臟前后負荷[7]、保證有效的心臟氧氣供應(yīng)和血流供應(yīng)。沙庫巴曲纈沙坦是纈沙坦和沙庫巴曲以鈉鹽制劑的形式組成的復(fù)合物[8]，沙庫巴曲和纈沙坦都屬于酶抑制劑，分別作用于腦啡肽酶、RAAS系統(tǒng)，具有促進鈉排泄、防止心室重構(gòu)、保護心肌、擴張血管的作用[9]。厄貝沙坦是一種常見的血管緊張素受體Ⅱ的抑制劑，和纈沙坦屬于同類藥物。既往研究對兩種藥物的臨床效果比較較少，本研究從兩種藥物對心肝腎功能等入手對比分析用藥效果。

NYHA是臨床通用的一種心功能評價指標，在本研究中，A組患者總有效率83.33%明顯高于B組60.00%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明沙庫巴曲纈沙坦能有效治療心衰，緩解患者癥狀。在戴雯麗等[10]研究中納入196例CHF患者，觀察組用沙庫巴曲纈沙坦治療，對照組用雷米普利治療，評價療效方式與本研究中采用NYHA分級評估的方式一致，觀察組總有效率82.7%高于對照組54.1%（P<0.05），表明纈沙坦與NEPI合劑治療CHF比單用纈沙坦或雷米普利效果更好，合劑中兩種藥物都有抑制心肌重構(gòu)、排鈉利尿的作用，可能與其雙重抑制作用比單藥強有關(guān)[11]。

BNP是一種由心室肌合成并分泌的神經(jīng)激素，擴張血管抑制RAAS系統(tǒng)，對心肌具有保護作用，心衰時分泌量明顯增多，有研究表明其分泌量和心衰程度正相關(guān)[12]。A組患者NT-proBNP治療后明顯小于B組（P<0.05），提示沙庫巴曲纈沙坦能保護血管內(nèi)皮，糾正NO、ET的分泌失衡，并降低NT-proBNP水平，改善CHF患者的心臟功能[13]。NEPI能水解P物質(zhì)、利鈉肽、緩激肽、降鈣素合成相關(guān)肽等血管活性內(nèi)源性蛋白酶，NEPI被拮抗后，上述酶水平能在一定程度上升高，而緩激肽和P物質(zhì)能保護心臟、降低心肌損傷，BNP具有舒張血管、排鈉利尿的作用，可見拮抗NEPI對治療CHF發(fā)揮有利作用。A組和B組治療前后的LVEDD、cTnT數(shù)值均無明顯差異（P>0.05），說明沙庫巴曲纈沙坦和厄貝沙坦在改善LVEDD、cTnT方面效果相當。

A組患者LVEF治療后明顯高于B組（P<0.05），超聲心動圖測量結(jié)果提示在沙庫巴曲纈沙坦的作用下，心室儲備功能也明顯得到優(yōu)化，明顯改善了心臟向組織供血，可能與抗NEPI后起到逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用有關(guān)。此外A組再住院率6.67%明顯低于B組30.00%（P<0.05），A組和B組的心源性死亡率、高血鉀率無明顯差異（P>0.05），表明使用沙庫巴曲纈沙坦治療能避免患者再次住院，以及減少患者再次入院治療的經(jīng)濟負擔(dān)。既往研究表明[14]，與單用依那普利治療相比，沙庫巴曲纈沙坦可降低心源性死亡率和不良反應(yīng)發(fā)生率，在本研究中未體現(xiàn)，可能與納入樣本過少有關(guān)。有研究納入60例患者[15]，發(fā)現(xiàn)使用纈沙坦治療組和沙庫巴曲纈沙坦治療組腎功能指標變化均不大，不僅能改善心功能且對腎功能有一定保護作用，沙庫巴曲纈沙坦作為新型合劑，安全性較好，2018年更新的CHF治療指南中指出沙庫巴曲纈沙坦可作為Ⅰ類推薦藥物治療CHF患者[16]。

沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭效果優(yōu)于厄貝沙坦，能起到改善心臟結(jié)構(gòu)和功能的作用，能降低患者再入院率，減少治療費用，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2019-09-05）