鞠霖，劉地川

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010

房顫是臨床上一種常見的心律失常，指的是心房異常顫動(dòng)波引發(fā)的嚴(yán)重心房電活動(dòng)紊亂。心室功能紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是房顫患者主要的病理生理學(xué)特點(diǎn)。對(duì)于持續(xù)性無轉(zhuǎn)復(fù)可能的心房顫動(dòng)，臨床上主要是給予患者抗凝治療，警惕血栓的形成與發(fā)生，并從而減少心源性缺血性腦卒中。然而，肝硬化患者的凝血功能障礙、肝功能受損、脾功能亢進(jìn)致血小板減少及有效循環(huán)血流量的改變等因素對(duì)心房顫動(dòng)的抗凝治療產(chǎn)生了一定的影響[1]。該文主要探討心房顫動(dòng)合并肝硬化使用抗凝藥的利弊比較。

1 抗凝藥介紹

目前上市的口服抗凝藥，主要有兩種，分別是直接口服抗凝藥（DOACs）與維生素 K拮抗劑(VKAS)。直接口服抗凝血?jiǎng)?DOACs)包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯和直接因子Xa抑制劑 (阿哌沙班、貝曲沙班、依杜沙班和利伐沙班)。這些藥物被美國(guó)食品和藥物管理局(美國(guó)食品和藥物管理局)批準(zhǔn)用于預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)的中風(fēng)和全身栓塞，預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞(VTE)，以及二級(jí)預(yù)防慢性冠狀動(dòng)脈或外周動(dòng)脈疾病患者的動(dòng)脈缺血事件。DOACs現(xiàn)在已經(jīng)取代維生素K拮抗劑(VKAS)，成為美國(guó)和其他國(guó)家最廣泛使用的口服抗凝血藥[2]。維生素K拮抗劑：主要藥物為華法林，療效及安全性主要取決于個(gè)人的INR，但是，患者之間和患者內(nèi)部劑量反應(yīng)的差異會(huì)使國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)難以保持在狹窄的治療范圍內(nèi)。華法林的使用需要長(zhǎng)期的凝血象動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，故比較麻煩。通常華法林治療2～3 d后凝血酶原時(shí)間(PT)出現(xiàn)變化。心房顫動(dòng)一般不需緊急抗凝,故使用華法林不需同時(shí)使用UF H（普通肝素UFH通過抑制因子Xa和凝血酶發(fā)揮抗凝作用，起效3～5 min，半衰期在0.5～2 h之間）或 LMWH（低分子肝素LMWH是通過裂解UFH產(chǎn)生的）。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的提高及患者安全意識(shí)的提高，現(xiàn)更多的患者追求高效便捷低不良反應(yīng)的藥物。故我國(guó)也慢慢形成以直接口服抗凝藥對(duì)抗血栓形成的趨勢(shì)，在未來，華法林的使用可能在一定條件下慢慢減少，但這并不能說明華法林就比口服抗凝藥效果更好，或者不良反應(yīng)更少。

2 抗凝藥使用的相關(guān)分析

2.1 使用抗凝藥出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

使用抗凝藥的主要風(fēng)險(xiǎn)在于出血，以消化道出血最常見，最嚴(yán)重的為顱內(nèi)出血，還可出現(xiàn)皮膚出血、口腔出血及眼底出血。慢性肝病及肝硬化的一個(gè)并發(fā)癥是凝血異常。在心房顫動(dòng)合并肝硬化患者的臨床實(shí)踐中，這種出血風(fēng)險(xiǎn)的增加沒有被認(rèn)為是預(yù)防心房顫動(dòng)相關(guān)的中風(fēng)或全身栓塞的保護(hù)因素。反而有人認(rèn)為肝硬化的患者，血栓更容易形成。原因是可能是由于抗凝血酶和抗凝血蛋白C和S水平下降，以及凝血成分因子VIII水平升高。因?yàn)榇倌齽┖涂鼓蜃又g的平衡是一個(gè)動(dòng)態(tài)演變的過程。因此，在任何特定時(shí)間內(nèi)，凝血狀態(tài)在每個(gè)獨(dú)立的患者中都可能是不同的，而且是不可預(yù)測(cè)的。而且凝血級(jí)聯(lián)的復(fù)雜機(jī)制相互作用，不僅局限于細(xì)胞水平，而且還與肝功能異常程度有明顯關(guān)系。 因此，沒有一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查能證實(shí)肝硬化患者的實(shí)際凝血狀況。也有研究表明，與華法林相比，使用DOACS藥物治療的慢性肝病患者的全因出血和大出血并無顯著性差異[3]。大多數(shù)DOAC的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯低于華法林，而某些DOAC的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)高于華法林[4]。故抗凝藥的出血風(fēng)險(xiǎn)是不可避免的，需隨時(shí)跟進(jìn)患者的凝血象及其肝功情況，更換或減量抗凝藥物的使用。

2.2 抗凝藥和肝臟損害

在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生很困難對(duì)使用華法林的肝硬化患者的凝血象（INR）進(jìn)行全方位的監(jiān)測(cè)，導(dǎo)致明顯超出治療范圍外的威脅。肝硬化患者隨著肝臟的損害，抗凝藥物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)有一定影響，提示可能需要較低的劑量就能獲得同樣有效程度的抗凝血，從而減小肝功能惡化過程。其中現(xiàn)已被證明利瓦羅沙班藥效學(xué)的輕微肝損害。嚴(yán)重肝病患者使用阿哌沙班是違禁的，因?yàn)樗蕾囉诟闻K清除。對(duì)于肝功能受損程度較輕的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用[5]。有研究表明，肝損害程度越嚴(yán)重，抗凝藥物對(duì)肝臟的損害可能越嚴(yán)重[6]。在臨床中也不難遇見肝硬化患者使用抗凝藥而導(dǎo)致肝衰竭的例子。

2.3 抗凝藥使用后的獲益情況

Chokesuwattanaskul Ronpichai等人[7]為了解決這個(gè)問題，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和元分析.查閱文獻(xiàn)研究報(bào)告肝硬化患者房顫的發(fā)生率。使用MEDLINE、EMBASE和Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行，從成立這個(gè)項(xiàng)目到2018年7月。結(jié)果中7項(xiàng)隊(duì)列研究，包括19 798例房顫和肝硬化患者。把使用抗凝治療納入研究中，凝血率的百分比8.3%～53.9%。肝硬化患者應(yīng)用抗凝治療房顫與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)，合并HR為0.58(95%CI：0.35～0.96)，兩種藥的防止腦卒中風(fēng)險(xiǎn)效果差不多。與無抗凝治療相比，抗凝治療與出血風(fēng)險(xiǎn)無明顯關(guān)聯(lián)，合并 HR 為 1.45(95%CI：0.96～2.17)。 與華法林相比，直接口服抗凝血?jiǎng)?DOACs)在肝硬化AF患者中的出血風(fēng)險(xiǎn)較低。其研究證明抗凝藥在肝硬化患者中使用抗凝治療房顫會(huì)降低中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，但與沒有抗凝血的患者相比，不會(huì)顯著增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。肝硬化患者不能因?yàn)橛谐鲅L(fēng)險(xiǎn)而避免全身抗凝?；颊呷缭谂R床和實(shí)驗(yàn)室密切監(jiān)測(cè)的情況下接受這種治療，以便可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理任何潛在的出血并發(fā)癥。

而且隨著肝硬化的進(jìn)程，患者有門靜脈血栓形成的巨大風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)肝硬化的門靜脈血栓形成的抗凝治療也是安全的，并能改善晚期肝硬化的預(yù)后。抗凝增強(qiáng)門靜脈血栓再通，門靜脈血栓再通后應(yīng)予以維持，從而避免再血栓形成[8]。癡呆和房顫的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，越來越多的文獻(xiàn)表明房顫本身會(huì)增加患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[9]，該研究發(fā)現(xiàn)抗凝治療在房顫患者中有減少癡呆的趨勢(shì),但只有那些沒有腦卒中和TIA病史[10]。除了栓塞性中風(fēng)外，還提出了其他機(jī)制，包括亞臨床微栓子、腦微出血、腦灌注的下降風(fēng)險(xiǎn)等[11]。

房顫也是肝性腦病的危險(xiǎn)因素 ，肝硬化相關(guān)性意識(shí)障礙（肝性腦?。┰俅渭又貙?duì)患者的大腦的損害，而導(dǎo)致患者意識(shí)障礙進(jìn)行性加重，故抗凝治療也有可能改善患者意識(shí)障礙，改善患者生活質(zhì)量。

2.4 抗血小板治療

多項(xiàng)研究表明心房顫動(dòng)合并肝硬化的患者與一般房顫患者的研究結(jié)果一致，抗血小板治療在AF中預(yù)防中風(fēng)的作用是徒勞的。但口服抗血小板藥物在肝硬化患者的其他血栓形成有一定療效，特別是脾切除術(shù)后的繼發(fā)性血小板增加的患者。故在臨床上有醫(yī)生認(rèn)為有門靜脈血栓形成的肝硬化長(zhǎng)期使用氫氯吡格雷等藥物，對(duì)防止血栓進(jìn)行性增大也有一些較好的效果。房顫患者抗血小板藥物和DOAC的出血風(fēng)險(xiǎn)明顯高于單純使用DOAC的藥物。然而，在調(diào)整患者的背景后，抗血小板對(duì)DOAC本身的治療不影響出血風(fēng)險(xiǎn)[12]。但是單獨(dú)使用抗血小板藥物來預(yù)防心房顫動(dòng)腦卒中是十分不適當(dāng)?shù)?因?yàn)閷?duì)其對(duì)預(yù)防中風(fēng)無效,并顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)[13]。

3 總結(jié)

有些實(shí)驗(yàn)結(jié)論認(rèn)為L(zhǎng)MWH是肝病患者首選的抗凝血?jiǎng)14]。其起效更快，出血的風(fēng)險(xiǎn)更少，防止血栓的效果較好。但在實(shí)際使用中不方便，而且費(fèi)用較昂貴。心房顫動(dòng)合并肝硬化是一難題，如患者有消化道出血史或肝衰竭，抗凝治療防止心源性血栓又成了本末倒置的治療，反而可能導(dǎo)致病情的加重而縮短生命時(shí)長(zhǎng)。在肝硬化情況較好，無腹水，凝血功能尚可（PTA＞40%），又有經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)的患者，可推薦使用口服直接抗凝藥治療。針對(duì)那些行TIP術(shù)或食管胃底靜脈曲張?zhí)自委熜Ч^好的患者，也推薦使用抗凝藥治療。雖然有實(shí)驗(yàn)證明消化道出血被認(rèn)為不是繼發(fā)于止血缺陷。盡管如此，但一旦發(fā)生就可能出現(xiàn)嚴(yán)重的死亡率。房顫合并肝硬化患者是否行抗凝治療需要使用CHADS2評(píng)分法進(jìn)行危險(xiǎn)分層，也需要綜合考慮是否解決門脈高壓導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn) （食管胃底靜脈曲張等）、肝硬化的嚴(yán)重程度以及血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。如有肝癌合并癌栓形成的情況下，不主張使用抗凝藥物，以防癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[15]。在患者一般情況較好的時(shí)候，主張積極在監(jiān)測(cè)下進(jìn)行轉(zhuǎn)復(fù)治療，如藥物治療、導(dǎo)管消融等。雖然可能轉(zhuǎn)復(fù)的幾率不確定或不能維持長(zhǎng)期竇性心律，但對(duì)于此類患者都值得一試。在疾病后期，心房顫動(dòng)合并肝硬化的患者肯定比單純肝硬化的患者情況更加糟糕，預(yù)后更加不好。不能轉(zhuǎn)復(fù)的患者，再予以患者抗凝治療?，F(xiàn)有的觀察研究表明直接口服抗凝藥對(duì)肝硬化患者有良好的安全性和有效性，但需要大樣本的研究[16]。心房顫動(dòng)合并肝硬化的患者使用抗凝治療，應(yīng)該根據(jù)自身的情況（凝血象功能、肝功損害情況、出血風(fēng)險(xiǎn)、年齡、是否合并其他疾病）確定。