李華杰 ，宗治賢 ，陳祝明 ，利春葉

1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 524001；2.深圳寶安人民醫(yī)院上肢顯微外科，廣東深圳 518100

骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是兒童和青少年最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，全世界每年發(fā)病率為3%～4/100萬(wàn)[1]。OS是一種罕見的具有與惡性間充質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的骨樣生成的組織樣癌，自20世紀(jì)70年代引入化療藥物以來，這些患者的預(yù)后逐漸改善，5年生存率增加至66%～82%[2]。隨著手術(shù)、新輔助化療、診斷成像和重建材料的進(jìn)展，肢體保守治療已成為OS的主要治療策略，近年來大約80%～85%的患者愿意接受這種治療，該文主要對(duì)近年來骨肉瘤的保肢治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 輔助化療研究的發(fā)展

使用包括阿霉素（ADM）、順鉑（DDP）、高劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）、異環(huán)磷酰胺（IFO）和表柔比星（EPI）在內(nèi)的藥物可提高OS患者的生存率。然而有研究表明，高劑量化療也會(huì)導(dǎo)致毒性，包括骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，其中HD-MTX與嚴(yán)重致命的毒性有關(guān)[2]。因此，需要確保療效并同時(shí)增強(qiáng)化療藥物的敏感性，使用阿司匹林是該領(lǐng)域的新研究方向。

阿司匹林是最廣泛使用的非甾體抗炎藥之一。有研究表明每日服用阿司匹林可以降低患胃腸道腫瘤和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。有大量研究報(bào)道，不同濃度的阿司匹林可以增加骨肉瘤MG-63細(xì)胞的凋亡率，而且阿司匹林在體內(nèi)和體外阻斷NF-κB通路后，可抑制骨肉瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移[5]。這證實(shí)阿司匹林在體內(nèi)和體外增強(qiáng)了骨肉瘤的治療效果。標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿司匹林作為輔助治療尚未確定，最近一項(xiàng)關(guān)于阿司匹林可能對(duì)多種腫瘤抑制因子有影響,具有針對(duì)多種癌癥的抗腫瘤作用[6]。阿司匹林作為骨肉瘤輔助治療的最佳劑量和臨床療效需要在未來進(jìn)一步研究。

2 消融在骨肉瘤的保肢治療應(yīng)用

腫瘤消融是指使用物理或化學(xué)方法原位消除腫瘤細(xì)胞。有兩種消融方法：溫度消融和化學(xué)消融。溫度消融包括微波、射頻（RF）、激光、高強(qiáng)度聚焦超聲消融和冷凍消融?；瘜W(xué)消融包括無水酒精消融，冰醋酸等。目前腫瘤消融技術(shù)最常應(yīng)用于肝癌的治療。但近年來，消融已逐漸嘗試應(yīng)用于骨肉瘤的治療，并且產(chǎn)生了良好的臨床療效。

2.1 高強(qiáng)度聚焦超聲消融

高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）是一種用于局部實(shí)體瘤的新型非侵入性治療方法。治療的工作原理主要是超聲能量聚焦在目標(biāo)腫瘤組織中，產(chǎn)生的熱效應(yīng)和空化效應(yīng)將腫瘤組織殺死，同時(shí)激活患者的抗腫瘤免疫系統(tǒng)[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，使用HIFU有緩解疼痛和改善局部關(guān)節(jié)活動(dòng)功能的作用，并且根據(jù)隨訪結(jié)果顯示，患者的五年生存率有所提高[8]。大量研究報(bào)道對(duì)原發(fā)性惡性骨腫瘤患者進(jìn)行了HIFU治療，結(jié)果證明其治療是可行和有效的，可作為未來保肢治療的新技術(shù)[9]。因此，HIFU治療四肢骨肉瘤是安全可行的，可為骨肉瘤保肢治療提供了新的方向。

2.2 微波消融

微波消融是一種熱消融，利用900～2 450 MHz的無線電波，引起水分子的劇烈振蕩以產(chǎn)生熱量，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凝固性壞死[10]。微波治療骨肉瘤的主要順序是：首先，在活體解剖時(shí)分離腫瘤，同時(shí)在剝離后保護(hù)腫瘤周圍的正常組織，防止過度熱損傷;接著，對(duì)靶腫瘤進(jìn)行微波消融，刮除所有失活組織;最后，使用骨水泥、同種異體骨和人造骨等生物材料，加上強(qiáng)力內(nèi)固定，填補(bǔ)缺損，重建機(jī)械支撐[11]。有使用微波消融治療骨肉瘤的隨訪統(tǒng)計(jì)表明，患肢活動(dòng)功能明顯改善，5年生存率可達(dá)73.9%[11-12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，微波消融治療骨肉瘤可以用來產(chǎn)生特定的抗腫瘤作用，并可以增強(qiáng)腫瘤對(duì)放療和化療的敏感性[13-14]。隨著微波消融治療研究的進(jìn)展，該技術(shù)的其他優(yōu)點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，治療方法將得到改進(jìn)。

2.3 冷凍消融

冷凍消融的環(huán)節(jié)包括快速冷卻至適當(dāng)溫度，緩慢解凍和重復(fù)冰融循環(huán)[15]。殺傷腫瘤的機(jī)制是：通過溫度變化導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)微血管缺血缺氧的改變，直接殺傷腫瘤細(xì)胞，此外，腫瘤細(xì)胞反復(fù)凍融后抗原的釋放，間接導(dǎo)致了機(jī)體對(duì)其的免疫殺傷作用。自1969年Marcove等[16]應(yīng)用冷凍消融治療骨腫瘤以來，該技術(shù)逐漸得到改善并提高了骨肉瘤的療效。有研究表明，應(yīng)用冷凍消融聯(lián)合手術(shù)治療骨關(guān)節(jié)附近的骨肉瘤，可有效的保留患者的骨骺、關(guān)節(jié)軟骨、半月板、十字韌帶等自體組織，從而很好的保護(hù)了關(guān)節(jié)的完整性和連續(xù)性，提高患肢穩(wěn)定性和功能性，并且在隨訪中觀察到腫瘤得到良好的控制[15]。盡管冷凍消融具有無毒性、無放射性和強(qiáng)鎮(zhèn)痛性等優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)近關(guān)節(jié)骨肉瘤患者保肢治療的治療效果仍需長(zhǎng)期隨訪，消融溫度、持續(xù)時(shí)間和周期仍需要進(jìn)一步的臨床研究。

3 骨搬運(yùn)技術(shù)在骨肉瘤患者保肢手術(shù)中的應(yīng)用

骨搬運(yùn)技術(shù)又稱外固定骨愈合延長(zhǎng)術(shù)，它基于Ilizarov的牽引-成骨原理，涉及骨缺損的近端或遠(yuǎn)端的截骨，在外固定器的協(xié)助下將游離骨段轉(zhuǎn)移至骨缺損處。在轉(zhuǎn)移過程中，新的骨組織將在截骨區(qū)域生長(zhǎng)，并且附著在骨骼上的肌肉、筋膜、血管和神經(jīng)將同步生長(zhǎng)。目前，外固定器的臨床應(yīng)用包括Ilizarov環(huán)外固定支架和Orthofix單臂外伸。Borzunov等人[17]對(duì)采用骨搬運(yùn)技術(shù)治療后的骨腫瘤患者進(jìn)行隨訪，得出了令人滿意的觀察結(jié)果。骨搬運(yùn)技術(shù)對(duì)于骨肉瘤保肢治療將來的應(yīng)用具有很大的價(jià)值空間，然而，其在臨床應(yīng)用中治療周期長(zhǎng)、易感染、易脫位等缺點(diǎn)仍需進(jìn)一步克服。

4 3D打印技術(shù)在骨肉瘤保肢治療中的應(yīng)用

3D打印是20世紀(jì)80年代出現(xiàn)的重要技術(shù)，目前已廣泛應(yīng)用于工程設(shè)計(jì)、制造、醫(yī)療等領(lǐng)域。結(jié)合CT掃描和MRI成像獲得精確骨肉瘤輪廓，利用3D打印技術(shù)生成指導(dǎo)模型，建成個(gè)性化假體及內(nèi)植物，可以實(shí)現(xiàn)安全和準(zhǔn)確的腫瘤切除與患肢重建。有研究證明了3D打印材料具有很好的生物相容性，也具有良好的抗壓性能[18-19]。近期有研究報(bào)道，使用3D打印材料植入進(jìn)行半切除術(shù)和骶骨重建手術(shù)治療后，在為期1年的CT隨訪中，發(fā)現(xiàn)了有良好的骨融合[20]。Guo等人[21]采用自體移植物重建治療髖臼周惡性骨腫瘤的方法，取得具有令人滿意的腫瘤和功能結(jié)果以及相對(duì)較低的并發(fā)癥發(fā)生率。目前研究表明，3D打印技術(shù)為骨肉瘤切除重建術(shù)的個(gè)性化治療提供了一種新工具，并且該技術(shù)的應(yīng)用可以縮短手術(shù)時(shí)間、降低輻射、減少失血。由于其廣泛的適用性，高精度和成本效益，預(yù)計(jì)該技術(shù)將在未來廣泛使用。

5 小結(jié)

骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)很復(fù)雜的過程，隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步發(fā)展和臨床應(yīng)用，骨肉瘤重建材料和保肢治療的進(jìn)步顯著增加了患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量。然而也存在著許多問題，例如保肢術(shù)后肢體長(zhǎng)度差異、植入物感染、植入物松動(dòng)和斷裂等。這些問題的出現(xiàn)加速了骨肉瘤保肢治療手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)，加速了骨肉瘤材料重建技術(shù)、新型輔助化療、骨搬運(yùn)技術(shù)和3D打印技術(shù)等的發(fā)展。然而，新理論和新技術(shù)缺乏長(zhǎng)期隨訪，其臨床療效仍有待驗(yàn)證。我相信，在不久的將來，這些缺點(diǎn)和不足可以得到改善，未來骨肉瘤保肢治療的突破也將更加成熟，更加優(yōu)化和有效。