陳偉超 姚繁 楊安奎

甲狀腺癌的發(fā)病率逐年上升，2018年甲狀腺癌在全球新發(fā)病例達567 000例，發(fā)病率位居癌癥發(fā)病率第九位，女性發(fā)病率第五位。我國甲狀腺癌發(fā)病率以每年20%的速度持續(xù)增長。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲狀腺癌中最常見的病理類型，大部分發(fā)展緩慢，預(yù)后較好。其特點是容易早期發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，大部分PTC患者在確診時已存在頸部淋巴轉(zhuǎn)移，其中最常見的部位是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移率20%～90%［1-3］。大多數(shù)國家、地區(qū)的指南對于cN1期的處理均需進行治療性的清掃，而對cN0期是否進行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性清掃存在一定的爭議。2009年至2015年的ATA指南對此也持保留態(tài)度，對于腫瘤較大或風(fēng)險較大的情況，建議進行預(yù)防性清掃，而對T1期或T2期的患者不建議行預(yù)防性清掃。不同國家、地區(qū)對cN0期預(yù)防性清掃也有不同的處理建議［4-7］。本指南推薦常規(guī)進行預(yù)防性清掃，并且中國指南也推薦在保障功能前提下進行預(yù)防性清掃。cN0期的預(yù)防性清掃爭議主要在于其利弊，由于甲狀腺乳頭狀癌良好的預(yù)后，缺乏大規(guī)模的前瞻性試驗數(shù)據(jù)，此爭論短期內(nèi)也無法得到答案［6］。cN0患者的隱匿性轉(zhuǎn)移率可達30.2%～84.3%。cN0的定義和評估是否可靠值得探討。2015年ATA指南推薦術(shù)前彩超作為甲狀腺及其區(qū)域淋巴結(jié)評估的首選檢查［4］。然而，雖然術(shù)前彩超在側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能較高，敏感度達64%～93.8%，但其對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷敏感度較低，且差異較大（10.3%～63.63%）［8-11］。因此，本研究進行了多中心的PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)前彩超評估的現(xiàn)狀調(diào)查，以期為規(guī)范化中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)前彩超的評估及手術(shù)方式的制定提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集我國華東、華南、華北、華中、西北、西南等地區(qū)13家大型三甲醫(yī)院在2017年1月至2017年12月任意2個月內(nèi)連續(xù)100份甲狀腺乳頭狀癌患者的術(shù)前彩超報告及手術(shù)病理報告資料。除去術(shù)前彩超報告與手術(shù)病理報告不匹配或缺失者，共收集1 015例彩超報告與手術(shù)病理報告匹配且完整的患者資料，其中男性226例，女性789例；年齡9～76歲，平均年齡（43.1±11.5）歲。825例行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，均有術(shù)后病理證實。

1.2 診斷標準

針對進行了中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的患者，以術(shù)后病理診斷為金標準，分為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無轉(zhuǎn)移組，通過兩種淋巴結(jié)判定方式計算術(shù)前彩超診斷的敏感度、特異度、準確度、漏診率、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。診斷標準：1）假設(shè)以彩超報告發(fā)現(xiàn)/描述中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)作為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)；2）以彩超報告判斷/考慮典型的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為診斷標準。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。以病理學(xué)診斷為金標準，計算出2種術(shù)前彩超診斷標準下的敏感度、特異度、準確度、漏診率、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。

2 結(jié)果

共收集1 016例患者資料（表1）：925例術(shù)前彩超對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)進行評估，其中825例行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，中央?yún)^(qū)單側(cè)清掃522例，雙側(cè)清掃605例；術(shù)后中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組384 例，無轉(zhuǎn)移組441 例，轉(zhuǎn)移率46.55%。202例同時行側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，其中133例側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，69例無側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

13家醫(yī)院中僅1家醫(yī)院淋巴結(jié)評估率較低，僅為20.8%，其余醫(yī)院對大部分的病例進行了淋巴結(jié)評估（71.4%～99.1%），有4家醫(yī)院對所有的病例均進行了淋巴結(jié)的評估。以發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)為判斷標準，僅1家醫(yī)院的檢出率達50.0%，61.5%（8/13）醫(yī)院檢出率為14.0%～30.0%，其中檢出率最低的醫(yī)院僅3.0%。以典型的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象作為判斷標準，檢出率最高的醫(yī)院僅33.0%，大部分醫(yī)院的檢出率均低于5.0%，其中4 家醫(yī)院的淋巴結(jié)檢出率為0。3/4以上的醫(yī)院無論彩超是否發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)均選擇進行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，另3家醫(yī)院在彩超未發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)時多選擇不行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，而此3家醫(yī)院在彩超發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)時也有少數(shù)未進行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的病例。13家醫(yī)院的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為28.3%（28/99）～70.7%（29/41），中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高的醫(yī)院側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例也較高，并且側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例較高時中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)檢出率在兩種判斷標準下均較高。

以發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)為診斷標準，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的檢出率為18.9%（3.0%～50.0%），中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度、準確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為33.59%、89.11%、63.27%、72.88%和60.65%（表2）。以典型的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象作為診斷標準，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的檢出率為8.2%（0～33.0%），中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度、準確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為17.97%、97.96%、60.73%、88.46%和57.83%。

表2 2種判斷標準對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價值（全國13家醫(yī)院術(shù)前彩超）

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達20%～90%，而cN0患者的隱匿性轉(zhuǎn)移達30%～84%［1-3］。但目前針對PTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃存在一定爭議，從美國、歐洲、南美洲、本等地區(qū)的指南來看，對于術(shù)前臨床檢查發(fā)現(xiàn)或者影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)，均達成共識，需要進行治療性的清掃。而對于術(shù)前考慮淋巴結(jié)陰性（cN0）的患者來說，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性清掃與否是一個模糊的地帶。本研究收集的資料同樣顯示cN0處理上的爭議，有的醫(yī)院會選擇常規(guī)進行預(yù)防性清掃，而有的醫(yī)院則不進行預(yù)防性清掃。

ATA 指南從2009 版本更新至2015年的版本時，對于預(yù)防性的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃仍持保留態(tài)度。2015年ATA 指南和NCCN 甲狀腺癌指南中一樣建議T3、T4 期以及已有側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時做預(yù)防性清掃。而針對T1 或者T2 期建議最好不要進行預(yù)防性清掃。相反的是，本甲狀腺內(nèi)分泌外科協(xié)會提出為了減少淋巴結(jié)復(fù)發(fā)建議常規(guī)預(yù)防性清掃，這一點可能與放射性碘治療在本受到法律限制有關(guān)。國內(nèi)2012年的指南對于cN0的處理也是高危因素患者可考慮行中央?yún)^(qū)清掃，低?；颊呓ㄗh在有技術(shù)保障的條件下行預(yù)防性清掃。所有的指南均提及，外科醫(yī)生也應(yīng)該根據(jù)自己的手術(shù)經(jīng)驗來平衡風(fēng)險和收益之后進行預(yù)防性清掃［12］。

對于cN0的預(yù)防性清掃，大多數(shù)支持清掃者主要認為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的隱匿性轉(zhuǎn)移率高，預(yù)防性清掃能降低復(fù)發(fā)率，提高患者生存率，而反對者多考慮預(yù)防性清掃的術(shù)后并發(fā)癥，且認為現(xiàn)在無權(quán)威的證據(jù)能證明預(yù)防性清掃的確能改善生存。由于甲狀腺乳頭狀癌較好的預(yù)后，較長的隨訪時間一定程度上阻礙了對于預(yù)防性清掃結(jié)局的觀察，評估預(yù)防性清掃患者10年總生存期的報道較少，且結(jié)果各有不同，并且對于預(yù)防性清掃后局部復(fù)發(fā)率的控制說法各異［13-17］。這些統(tǒng)計學(xué)意義不同的報道有不同的結(jié)果，可能因為納入的病例中有相當一部分進行預(yù)防性清掃的患者因為術(shù)后發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移從而接受了放射性I131治療（radioactive lodine，RAI），其平均RAI 劑量相對于未清掃的患者來說更高，并且此類患者在促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療中有更嚴格的控制標準，RAI和TSH抑制治療很有可能覆蓋了部分預(yù)防性清掃的局部控制作用［13］。而對于預(yù)防性清掃的并發(fā)癥，大多數(shù)報道均提示預(yù)防性清掃患者術(shù)后的暫時性低血鈣和暫時性的喉返神經(jīng)損傷率較高，但永久性的甲狀旁腺功能減退及永久喉返神經(jīng)損傷發(fā)生率無明顯差異［18］。

所以cN0的預(yù)防性清掃利弊仍舊沒有結(jié)論，原因為：1）目前大多數(shù)cN0預(yù)防性清掃的研究均為回顧性的研究，證據(jù)支持力度不夠；2）研究內(nèi)容的缺陷，如未考慮治療策略的發(fā)展變化、外科醫(yī)生的經(jīng)驗水平差異、隨訪時間短和多中心合作研究較少等。ATA曾經(jīng)預(yù)測如進行cN0 PTC 預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的多機構(gòu)前瞻性隨機化對照研究，預(yù)計需要7年時間，招募約5 840例患者，耗資達2 000萬美元。說明在PTC 中進行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的隨機對照試驗并不容易［19］。

對于需不需要進行預(yù)防性清掃這一問題，在利弊尚未定論之時，我們不妨重新思考cN0的定義，進行術(shù)前評估。2015年ATA指南指出超聲是術(shù)前甲狀腺及其區(qū)域淋巴結(jié)評估的首選方法，但超聲在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的評估上敏感度較低，約10%～63%，這是由于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)區(qū)域狹窄，位置較深，該區(qū)域的淋巴結(jié)較小，此時淋巴結(jié)的微鈣化、囊性變受分辨力影響顯示較差。由于淋巴結(jié)旁的氣管和食管內(nèi)的空氣影響，使超聲對于小淋巴結(jié)彩色血流的顯示也較為困難。但是術(shù)前彩超因其易操作性、無放射性、易于判斷良惡性等優(yōu)點，仍然是全國多家醫(yī)院首選的評估手段，而外科醫(yī)生也多依靠術(shù)前彩超的報告輔助手術(shù)策略的制定，因而本研究針對全國多中心的術(shù)前彩超評估現(xiàn)狀進行統(tǒng)計。

本研究結(jié)果顯示不論是以彩超報告發(fā)現(xiàn)/描述中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)作為診斷標準還是以彩超報告判斷/考慮典型的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為診斷標準，多中心的總體敏感度不到35.0%。當以發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)為標準時，敏感度由17.97%升至33.59%，但診斷的準確度無明顯的變化，分別是60.73%和63.27%。這可能是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)位置的特殊性對典型轉(zhuǎn)移的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)性質(zhì)的評估帶來困難，導(dǎo)致檢查者未能判斷良惡性。而對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估情況，本研究的統(tǒng)計還體現(xiàn)在每家醫(yī)院術(shù)前的彩超有無對淋巴結(jié)進行評估以及對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的檢出率上。本研究中大部分的醫(yī)院均會對頸部的淋巴結(jié)進行評估并體現(xiàn)在彩超報告中。而對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的檢出率則變化較大，其中1家醫(yī)院盡管98.0%（97/99）的患者都對淋巴結(jié)進行了評估，但中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的檢出率僅3.0%（3/99），惡性淋巴結(jié)的診斷率為1.0%（1/99），因此在術(shù)前彩超評估指導(dǎo)下的手術(shù)方案中僅24.2%（24/99）的患者進行了中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，而其術(shù)后的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達62.5%（15/24）。另一家對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)檢出率高達50.0%（53/106）的醫(yī)院，對惡性淋巴結(jié)的診斷率為33.0%（35/106），但其術(shù)后中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也高達57.8%（59/102）。其他術(shù)前彩超未診斷出惡性淋巴結(jié)的醫(yī)院術(shù)后的轉(zhuǎn)移率約40.0%。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)部分醫(yī)院對術(shù)前彩超判斷的cN0患者并不進行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，有一部分醫(yī)院是常規(guī)做中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，而個別發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)或診斷惡性淋巴結(jié)的患者也存在未進行清掃的情況，并且每家醫(yī)院的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均較高。但大多數(shù)醫(yī)院針對cN0的處理是傾向預(yù)防性清掃。這些結(jié)果說明目前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前彩超評估還不夠準確，手術(shù)策略和術(shù)前彩超的出入也說明了中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的規(guī)范性未完全達成一致。

超聲檢查具有較強的主觀性，檢查者的經(jīng)驗水平影響著術(shù)前彩超的準確度，但是不同醫(yī)院之間巨大的差異也說明術(shù)前彩超的評估有一定的可塑性和提高空間。本研究擬通過調(diào)查目前全國多家醫(yī)院的術(shù)前彩超評估現(xiàn)狀來反映普遍性情況以及存在的問題，以期共同探討規(guī)范化術(shù)前彩超評估的可行性。規(guī)范化彩超報告格式，包括分區(qū)、部位和血管的關(guān)系，超聲征象，淋巴結(jié)的判斷等，對于無法判斷性質(zhì)的淋巴結(jié)需詳細記錄，盡量將主觀性的判斷依據(jù)使用更多的客觀因素替代［20］。有報道［21］提示可以對甲狀腺外科醫(yī)生進行超聲專業(yè)培訓(xùn)，外科醫(yī)生進行的超聲檢查在淋巴結(jié)的檢出率上更高，復(fù)發(fā)率也更低。但是此結(jié)論有待更多的研究驗證，但對于可能更熟悉頸部解剖的外科醫(yī)生來說，掌握超聲技術(shù)會更利于術(shù)前手術(shù)方式的選擇。隨著技術(shù)的進步，多種術(shù)前檢查方法的結(jié)合也許能夠提高對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估水平，有報道［22-27］顯示彩超聯(lián)合超聲彈性成像或者聯(lián)合超聲造影能夠增加淋巴結(jié)評估的準確度。除此之外，增強CT 和術(shù)前彩超的聯(lián)合檢查能夠明顯提高中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估的敏感度。Suh等［28］報道單獨使用彩超檢查對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估的敏感度為38%，而聯(lián)合彩超和CT 檢查后敏感度可達57%。劉隆忠等［29］報道在術(shù)前彩超聯(lián)合增強CT后，可將中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度提高至85%。

人工智能已被廣泛應(yīng)用于各種醫(yī)療領(lǐng)域，不斷發(fā)展的技術(shù)使人工智能在影像學(xué)上得到更廣泛的應(yīng)用［30］，尤其深度學(xué)習(xí)算法在圖像識別任務(wù)中有顯著的進展。目前的影像學(xué)檢查包括超聲、CT 等的診斷均來自于放射科醫(yī)生的視覺和經(jīng)驗診斷，醫(yī)生的主觀性和經(jīng)驗的積累直接影響了診斷的準確性，而人工智能能夠大批量學(xué)習(xí)并識別圖像中的各種數(shù)據(jù)，提供客觀的評估，這是未來醫(yī)學(xué)影像分析的發(fā)展趨勢。Li 等［31］應(yīng)用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的模型分析甲狀腺癌的超聲成像數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)其在識別甲狀腺惡性結(jié)節(jié)方面與經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)生相比有著類似的敏感度和更好的特異性。Lee 等［32］更是發(fā)現(xiàn)基于深度學(xué)習(xí)的計算機輔助診斷系統(tǒng)結(jié)合CT能夠準確地評估甲狀腺癌患者的頸部淋巴結(jié)性質(zhì)。

上述研究提示對于PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前評估仍需完善。外科手術(shù)步入了精細化、微創(chuàng)的時代，低危、局限的甲狀腺癌患者對于手術(shù)的美容性和功能保留要求也越來越高。近年隨著熱消融技術(shù)在甲狀腺良性結(jié)節(jié)里應(yīng)用越來越多，非手術(shù)的方式可能也是治療局限性甲狀腺癌未來的方向。國內(nèi)的甲狀腺微小癌消融治療共識提及甲狀腺微小癌消融的其中一個條件就是cN0［33］。但是，目前術(shù)前彩超對cN0 診斷的準確度尚存疑。若術(shù)前評估能夠提高敏感度、準確度，cN0的隱匿性轉(zhuǎn)移率明顯下降，甲狀腺癌原發(fā)灶的處理可能會出現(xiàn)更多手段。

本研究的局限性：1）雖為多中心的小樣本量的資料收集與回顧性分析，但是納入的病例數(shù)較多，反映的真實性更強；2）每家醫(yī)院的彩超報告格式的不同可能造成淋巴結(jié)判斷有差別；3）選擇的多中心均為三甲醫(yī)院，可能未能真實反映下級醫(yī)院目前的術(shù)前彩超評估現(xiàn)狀，因而未能觀察到其在PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)前彩超評估上存在的問題。

綜上所述，目前PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前彩超評估敏感度較低，導(dǎo)致cN0的隱匿性轉(zhuǎn)移率仍然很高，因此2012年國內(nèi)的甲狀腺診治指南對于cN0 的處理推薦符合國內(nèi)目前評估現(xiàn)狀，有現(xiàn)實意義，同樣說明規(guī)范化術(shù)前彩超評估對手術(shù)方式的選擇有重要指導(dǎo)意義。