孔飛 任亮亮 張芳文 張明智 李玲

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國(guó)華南地區(qū)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，采用放射治療及綜合治療鼻咽癌效果明顯改善，但仍有較多患者出現(xiàn)多程放療后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致治療復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)高、預(yù)后不佳，被定義為難治性鼻咽癌［1］。目前難治性鼻咽癌尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)且有效的治療手段，需探索更有效的治療為患者帶來(lái)生存獲益。阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的一種新型的口服小分子抗血管生成抑制劑，目前在很多實(shí)體瘤如晚期肝癌、肺癌中有較好的療效［2-3］。有研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)水平與頭頸部腫瘤的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［4］。目前關(guān)于阿帕替尼難治性鼻咽癌的臨床研究較少，因此本研究通過(guò)回顧性研究，探討阿帕替尼治療難治性鼻咽癌的安全性及療效。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

2016年9 月至2019年4月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的66例難治性鼻咽癌患者，其中男性54例，女性12例；年齡30～77歲。一般臨床資料見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)二線治療后失敗且病理組織學(xué)證實(shí)為鼻咽癌患者；有可測(cè)量的病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝功能顯著異常；骨髓功能異常；有潛在出血灶；精神障礙。66例患者中鼻咽復(fù)發(fā)14例，頸部復(fù)發(fā)10例，頸部加鼻咽復(fù)發(fā)7例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移34例，復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移患者10例。所有患者原發(fā)灶均經(jīng)活檢病理確診。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，研究對(duì)象或其家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者給予口服甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），午餐后30 min口服，500 mg/次，1次/d，每4周為1個(gè)周期，持續(xù)口服，直至進(jìn)展或死亡。如患者不能耐受不良反應(yīng)，可將阿帕替尼減量至375 mg/次，1次/d，或者暫停用藥，暫停用藥時(shí)間＜7 d。至少完成2個(gè)周期。測(cè)量血壓2次/d，每周建議復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能。每2個(gè)周期進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)。

1.2.2 近期療效評(píng)價(jià) 根據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。

1.2.3 隨訪及生存分析 采用電話隨訪，隨訪截止期為2019年6月，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）為服用阿帕替尼至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間?？偵鏁r(shí)間（overall survival，OS）為首次服用阿帕替尼至死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.2.4 不良反應(yīng)判讀 根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC AE 4.0為判斷依據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。采用Ka?plan-Meier 法繪制生存曲線。采用Spearman 相關(guān)分析治療周期數(shù)與預(yù)后的關(guān)系，采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素分析，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 66例難治性鼻咽癌患者一般臨床資料

2 結(jié)果

2.1 療效及遠(yuǎn)期療效

66例患者經(jīng)阿帕替尼治療后ORR為33.33%，DCR為54.55%。截至隨訪時(shí)間，中位PFS和中位OS分別為7 個(gè)月（95%CI：2.816～11.184）和20 個(gè)月（95%CI：11.496～28.504）。見(jiàn)圖1，2。

圖1 PFS生存曲線

圖2 OS生存曲線

2.2 不良反應(yīng)

66例患者可評(píng)估不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生后給予對(duì)癥處理，24例患者調(diào)整阿帕替尼用量為375 mg/次。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為蛋白尿40.90%（27/66）、高血壓45.45%（30/66）、手足綜合征37.88%（25/66），見(jiàn)表2。無(wú)4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生，無(wú)不良反應(yīng)相關(guān)死亡事件發(fā)生。87.88%（58/66）不良反應(yīng)在服藥第1 周期內(nèi)發(fā)生，其中24例患者劑量調(diào)整在第2～3個(gè)周期。

2.3 治療周期數(shù)與預(yù)后的關(guān)系

全組患者治療周期2～24 個(gè)（中位治療周期4個(gè)）。Spearman 相關(guān)分析患者療程數(shù)與PFS 及OS 的相關(guān)性提示，療程數(shù)與PFS 及OS 均呈正相關(guān)（rs=0.903，P＜0.001；rs=0.629，P＜0.001）。

2.4 預(yù)后因素分析

Cox 單因素分析提示，影響患者PFS 的獨(dú)立不良預(yù)后因素為乳酸脫氫酶>245 IU/L，影響OS 的因素為病理類型（WHO）分型（P＜0.05，表3）。

表2 總發(fā)生率≥5%的不良反應(yīng) n（%）

表3 Cox單因素分析

3 討論

我國(guó)是鼻咽癌的高發(fā)區(qū)。鼻咽癌由于解剖位置深，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，易出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，初診時(shí)大部分患者已是晚期，晚期鼻咽癌的5年生存率約10%～40%。對(duì)于復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者，主要依靠以化療為主的綜合治療，目前總體緩解率30%～43%，中位進(jìn)展時(shí)間5～6 個(gè)月，中位生存期13～16 個(gè)月［5］。國(guó)內(nèi)患者在吉西他濱、鉑類、氟尿嘧啶類藥物進(jìn)展后［6-7］，缺乏有效的治療手段。

血管生成在惡性腫瘤中的作用已被證實(shí)，VEGF-VEGFR傳導(dǎo)系統(tǒng)是腫瘤血管生成中主要的信號(hào)通路。VEGFR1 主要負(fù)責(zé)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控，VEGER2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞生成、增殖、遷移，在血管發(fā)生和生成中起著首要作用，VEGF 與VEGFR-2 相結(jié)合通過(guò)激活RASRAF-MEK-ERK 和PI3K 激酶途經(jīng)，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA，使蛋白失活，從而表達(dá)活性［8］。阿帕替尼高度選擇性抑制細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2 的ATP 結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤新生血管形成，降低腫瘤微血管密度［9］。2014年阿帕替尼被批準(zhǔn)用于晚期胃腺癌及胃食管結(jié)合部腺癌的治療。一項(xiàng)臨床研究［10］提示，與對(duì)照組相比阿帕替尼可延長(zhǎng)患者中位OS（195 dvs.140 d，P＜0.05）。在肉瘤、肺癌等其他實(shí)體腫瘤中，阿帕替尼同樣表現(xiàn)出較好的療效［11-12］。

目前難治性鼻咽癌治療方法較多，但各有優(yōu)缺點(diǎn)。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑是免疫檢查點(diǎn)單抗藥物，已被批準(zhǔn)用于治療各種類型的癌癥，如惡性黑色素瘤及非小細(xì)胞肺癌等。Fang等［11］研究發(fā)現(xiàn)單藥PD-1單抗治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌客觀緩解率達(dá)34%，而PD-1單抗聯(lián)合GP方案化療在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌中療效確切，客觀緩解率達(dá)91%。但PD-1 抑制劑起效時(shí)間較長(zhǎng)，一般2～4 個(gè)月，部分患者PD-1 治療后會(huì)出現(xiàn)腫瘤加速進(jìn)展的情況，應(yīng)用PD-1抑制劑會(huì)使自身免疫與免疫耐受之間的平衡受到影響，目前較難預(yù)知PD-1的不良反應(yīng)，只能通過(guò)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)［12-13］，且國(guó)內(nèi)PD-1治療費(fèi)用昂貴。隨著免疫治療的發(fā)展，過(guò)繼性T 細(xì)胞療法將腫瘤特異性細(xì)胞毒性T 細(xì)胞注入患者體內(nèi)，使其識(shí)別、靶向并攻擊腫瘤細(xì)胞，是目前新型的治療手段。Smith 等［14］研究顯示治療效果良好，中位OS達(dá)38.1個(gè)月。但由于過(guò)繼性T細(xì)胞療法受實(shí)驗(yàn)室技術(shù)限制以及高昂的治療費(fèi)用，暫時(shí)無(wú)法普及。在鼻咽癌中，由于缺乏真正的腫瘤特異性靶抗原和腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME），免疫抑制是目前過(guò)繼性T細(xì)胞療法的巨大挑戰(zhàn)。

阿帕替尼具有較好的安全性，其不良反應(yīng)主要為高血壓、手足綜合征、蛋白尿，大多數(shù)不良反應(yīng)可耐受。本研究觀察到蛋白尿及手足綜合征一般在服藥3周左右后發(fā)生，可通過(guò)暫停用藥及下調(diào)用量及對(duì)癥治療緩解；血壓升高一般在用藥后2 周左右發(fā)生。有關(guān)研究表明VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)［15］，可能由于藥物誘導(dǎo)的血小板功能障礙和血管內(nèi)皮組織因子合成減少損害血管完整性所致。本研究排除了有潛在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，截至隨訪期，未觀察到嚴(yán)重出血病例。

乳酸脫氫酶反映腫瘤的無(wú)氧狀態(tài)，在淋巴瘤、肺癌等多種實(shí)體瘤中被證實(shí)為不良預(yù)后因素，與腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)［16］。本研究Cox 單因素分析提示影響患者PFS 的獨(dú)立不良預(yù)后因素包括乳酸脫氫酶>245 IU/L，與之前的研究相符［17］。有研究顯示W(wǎng)HO病理分型對(duì)預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［18］。本研究發(fā)現(xiàn)影響OS 的因素只有WHO 分型，WHOⅠ型預(yù)后相對(duì)較好，這可能與本組樣本量少以及選擇人群偏倚所致。另外，分子標(biāo)志物的出現(xiàn)有利于腫瘤精準(zhǔn)化治療。如甲胎蛋白陽(yáng)性接受阿帕替尼治療的胃癌群體療效較好。目前尚無(wú)合適的分子標(biāo)志物能篩選出服用阿帕替尼的鼻咽癌患者中的最佳獲益者。

本研究對(duì)阿帕替尼治療難治性鼻咽癌的探索提示存在一定療效，為難治性鼻咽癌患者提供新的可能。但存在一定局限性，如本研究為回顧性研究且樣本量較少，仍需要前瞻性研究及大樣本資料進(jìn)行研究證實(shí)。關(guān)于阿帕替尼可能聯(lián)合免疫等綜合治療方式效果更佳，以及難治性鼻咽癌患者對(duì)阿帕替尼敏感的分子標(biāo)志物的篩選等問(wèn)題尚需進(jìn)一步探索。