編譯 陸君濤

中國科學(xué)家對人類干細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，使其天然能夠抵御HIV并將其移植到一名罹患血液系統(tǒng)腫瘤的HIV感染者身上。經(jīng)基因編輯的細(xì)胞在患者體內(nèi)持續(xù)存活了一年多且未引起明顯副作用，但細(xì)胞數(shù)量較少，不足以降低血液中HIV的病毒載量。

“這是在使用基因編輯技術(shù)治療人類疾病道路上邁出的重要一步，”加州大學(xué)伯克利分校的生物學(xué)家費(fèi)奧多·烏爾諾夫（Fyodor Urnov）說，“因?yàn)檫@項(xiàng)研究，我們知道了這些經(jīng)編輯的細(xì)胞可以在患者體內(nèi)長時間存活?！?/p>

該研究于2019年9月11日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。論文主要作者、北京大學(xué)生物學(xué)家鄧宏魁教授表示，這項(xiàng)研究的靈感來自十多年前一則骨髓移植近乎治愈了HIV感染的病例報道。

突變帶來的希望

2007年，最初被稱為“柏林病人”的蒂莫西·雷布朗（Timothy Ray Brown）因?yàn)榘籽〗邮芰斯撬枰浦?，但骨髓供體非常特殊，他攜帶了特別版本的CCR5基因，對HIV具有免疫力。

通常情況下，CCR5基因編碼白細(xì)胞上的一種受體，HIV病毒主要通過該受體進(jìn)入細(xì)胞。如果個體攜帶兩個CCR5突變拷貝，那么HIV病毒株無法進(jìn)入細(xì)胞。但這種抗HIV基因特別罕見：僅1%的歐洲血統(tǒng)人口攜帶。

醫(yī)生們希望通過骨髓移植，用對HIV有抵抗力的免疫細(xì)胞取代雷布朗原有的免疫細(xì)胞——他們也確實(shí)成功了。已經(jīng)快過去13年了，雷布朗的血液中未再檢測到HIV病毒存在的跡象，白血病則處于持續(xù)緩解期。2019年3月，研究人員報道第二名患者在英國接受了類似的手術(shù)，并被治愈。

鄧教授希望通過CRISPR基因編輯技術(shù)對來自正常供體的血液干細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，使其具備HIV抵抗性，進(jìn)而讓這種潛在的治愈方法更具可推廣性。他領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊在一名27歲的中國男性患者身上測試了這種方法，該男子攜帶HIV且罹患白血病，需進(jìn)行骨髓移植手術(shù)。他們從供體內(nèi)提取骨髓干細(xì)胞，并利用CRISPR-Cas9技術(shù)將其轉(zhuǎn)化為CCR5突變體。起初，研究人員無法通過CRISPR敲除干細(xì)胞中的CCR5，但最終研究團(tuán)隊對17.8%的供體干細(xì)胞成功實(shí)現(xiàn)了基因編輯。

安全第一

為最大限度地提高骨髓移植治療患者白血病的概率，研究人員將經(jīng)基因編輯的干細(xì)胞與原始干細(xì)胞進(jìn)行了混合。研究團(tuán)隊在移植后對該患者進(jìn)行了持續(xù)監(jiān)測，以了解經(jīng)基因編輯的細(xì)胞能否存活和復(fù)制，是否能治愈HIV感染，以及最重要的考慮——治療是否安全。

在人體內(nèi)使用CRISPR基因編輯技術(shù)仍然存在爭議，部分反對的聲音主要是擔(dān)心其可能產(chǎn)生副作用。有研究表明，在實(shí)驗(yàn)室中CRISPR有時可能會造成預(yù)料外的基因突變——如果在人體內(nèi)發(fā)生，其后果可能是災(zāi)難性的。

骨髓移植術(shù)后19個月，患者體內(nèi)仍能檢測到經(jīng)CRISPR編輯的干細(xì)胞，盡管它們僅占患者總干細(xì)胞的5%～8%。換句話說，經(jīng)基因編輯的干細(xì)胞略超過一半在移植后死亡了。此外，盡管該男子的白血病持續(xù)緩解，但他體內(nèi)仍可檢測HIV。

而鄧教授最在意的還是經(jīng)基因編輯的細(xì)胞并未對這名男子造成任何不良影響。不僅如此，研究人員對這些細(xì)胞進(jìn)行基因組測序時，也未發(fā)現(xiàn)任何預(yù)料之外的基因突變證據(jù)。

更進(jìn)一步

“這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)對整個領(lǐng)域來說確實(shí)是個好消息，”美國賓夕法尼亞大學(xué)的免疫學(xué)家卡爾·瓊（Carl June）說，“我們現(xiàn)在知道，原則上可以使用CRISPR技術(shù)編輯人類干細(xì)胞，編輯后的細(xì)胞可以在患者體內(nèi)持續(xù)存活且不會造成不良影響?！?/p>

瓊表示，鄧教授的研究為探索使用CRISPR基因編輯技術(shù)治療其他血液疾病，如鐮狀細(xì)胞貧血，打開了新的大門。他著重強(qiáng)調(diào)此次研究遵循了嚴(yán)格的倫理規(guī)范，包括取得了受試對象的知情同意。

“這項(xiàng)研究并未取得全面勝利，但它會推動該領(lǐng)域向前發(fā)展?！?烏爾諾夫說。如果研究中發(fā)現(xiàn)這種操作不安全，那么監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會禁止未來開展類似的研究。但現(xiàn)在，研究人員可以以這項(xiàng)研究為依據(jù)，證明這類研究不僅是安全的，甚至還可能帶來豐碩的成果。