魏渠成 蔣峻

在過去四十年中，經(jīng)皮冠狀動脈介入（precuta neous coronary intervention）治療有了長足的發(fā)展。1979年Gruntzig醫(yī)生開展了經(jīng)皮冠狀動脈血管成形術[1]，打開了冠狀動脈介入治療的大門。為了克服血管成形術后的血管彈性回縮，金屬裸支架應運而生[2]。然而金屬裸支架較高的支架內(nèi)再狹窄率，促使了藥物洗脫支架的開發(fā)[3-7]。目前經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的標準術式是球囊擴張+藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）技術。然而，由于血管內(nèi)皮化的延遲，DES仍存在著支架內(nèi)血栓及再狹窄的風險[8-11]，并且對于支架內(nèi)再狹窄、小血管病變和分叉病變，DES的治療效果并不理想。而藥物涂層球囊（drug coated ballon，DCB）對這類病變有著獨特的優(yōu)勢。與DES相比，DCB的主要優(yōu)勢有：（1）藥物與血管內(nèi)皮接觸的面積更大，藥物濃度高，藥物覆蓋均勻；（2）無高分子聚合材料，降低炎癥反應，避免血管內(nèi)皮化延遲；（3）保留血管原有的解剖結構；（4）雙聯(lián)抗血小板時間短。DCB與傳統(tǒng)的血管內(nèi)成形術（plain old balloon angioplasty，POBA）比較相似，其區(qū)別是球囊表面有一層藥物涂層，通過球囊與血管壁的接觸將藥物輸送至內(nèi)皮細胞。藥物涂層通常由高濃度的抗內(nèi)皮增生藥物（如紫杉醇）和藥物載體組成。

1 DCB在支架內(nèi)再狹窄的應用

支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）是藥物球囊的主要適應證。在金屬裸支架（bare metal stent，BMS）或DES-ISR患者中，DCB治療效果顯著優(yōu)于POBA。PACCOCATH-ISR研究最早比較了DCB和POBA在BMS-ISR中的治療效果，結果顯示6個月后晚期管腔丟失DCB為（0.03±0.48）mm，POBA 為（0.74±0.86）mm（P=0.002）[12]；5 年靶血管血運重建率DCB為9.3%，POBA為38.9%（P=0.004），心血管事件發(fā)生率DCB為27.8%，POBA為59.3%（P=0.009）[13]。PEPCAD-Ⅱ研究比較了DCB和DES在BMS-ISR中的治療效果，結果顯示6個月后晚期管腔丟失 DCB 為（0.17±0.42）mm，DES為（0.38±0.61）mm（P=0.03）；1年靶血管血運重建率 DCB 為6%，DES為15%（P=0.15），心血管事件發(fā)生率DCB為 9%，DES為 22%（P=0.08）[14]。RIBS V 研究顯示在BMS-ISR患者中，與DES相比，DCB在靶血管重建率和心血管事件發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學意義。

Seiji等[15]研究發(fā)現(xiàn)對于DES-ISR，DCB治療后支架內(nèi)再狹窄率明顯高于BMS-ISR，尤其是晚期（＞18個月）支架內(nèi)再狹窄率（16.8%vs 2.5%）。PEPCAD-DES研究比較了DCB和POBA在DES-ISR中的治療效果，結果顯示6個月后晚期管腔丟失DCB 為（0.43±0.61）mm，POBA 為（1.03±0.77）mm（P＜0.001），再狹窄率 DCB為 17.2%，POBA為58.1%（P＜0.001），心血管事件發(fā)生率 DCB為16.7%，POBA 為 58.1%（P＜0.001）[16]。RESTORE 研究入組了172例DES ISR患者，分別接受DCB治療和DES治療，結果顯示9個月后兩組晚期管腔丟失無明顯差異[（0.15±0.49）mm vs（0.19±0.41）mm，P=0.54][17]。ISAR-DESIRE研究比較了DCB和DES在DES-ISR患者中的應用，結果顯示DCB治療再狹窄率與 DES相當（38%vs 37.4%，P=0.007）。PEPCAD China研究比較了在亞洲人群中，DCB和紫杉醇藥物涂層支架在DES-ISR中的應用，結果顯示DCB組全因死亡和心肌梗死發(fā)生率顯著低于DES 組（3.7%vs 11.8%，P=0.03）[18]。RIBS-Ⅳ研究比較了DCB和依維莫司洗脫支架在DES-ISR中的治療效果，結果顯示1年后DES組靶血管血運重建率為8%，DCB組為16%（P=0.035）[19]，隨訪3年時DES組心血管事件發(fā)生率顯著低于DCB組（12.3%vs 20.1%，P=0.04），這主要得益于DES組較低的靶血管血運重建率（7.1%vs 15.6%，P=0.015），兩組遠期靶血管血運重建率、心源性死亡率和心肌梗死發(fā)生率相當（2.6%vs4%；3.9%vs3.2%；2.6%vs 4.5%）[20]。CHEN 教授等[21]的 RESTORE ISR 研究評估了新一代Restore DCB和SeQuent Please DCB在DES-ISR中的應用，結果顯示術后1年兩組靶血管管腔狹窄程度相當（P=0.87）。

2 DCB在小血管病變中的應用

冠狀動脈小血管病變在介入治療中常見，而血管管腔大小是再狹窄的重要危險因素之一。PEPCADⅠ研究最早評估了DCB在小血管病變中的應用，該研究入組了120例患者，病變血管管腔直徑在2.25～2.8mm，其中26.7%（32/120）的患者接受了DCB+BMS治療，6個月后單純DCB擴張患者晚期管腔丟失為（0.16±0.38）mm[22]，36 個月后 DCB 組心血管事件發(fā)生率 6.1%（5/82），DCB+BMS 組為37.5%（12/32），靶血管血運重建率DCB組為4.9%（4/82），DCB+BMS 組為 28.1%（9/32）[23]。PICCOLETO研究比較了單純DCB和DES在小血管病變中的治療效果，病變血管管腔直徑＜2.75mm，結果顯示DCB組血管再狹窄率和心血管事件明顯高于DES組（32.1%vs 10.3%，P=0.043；35.7%vs 13.8%，P=0.054）[24]。而BELLO研究結果顯示對于管腔直徑＜2.8mm的小血管病變，DCB+必要時BMS治療其2年心血管事件發(fā)生率和靶血管血運重建率低于DES組（14.8%vs 25.3%，P=0.08；6.8%vs 12.1%，P=0.25）[25]。而3年Kaplan-Meier生存曲線結果提示DCB組心血管事件發(fā)生率顯著低于DES組（14.4%vs 30.4%，P=0.015）[26]。Zeymer等[27]前瞻性的真實世界研究總共479例病變血管直徑在2.0～2.75mm的患者，其中9.2%的患者為STEMI，14.8%的患者為NSTEMI，99%的患者接受了單純DCB治療，9個月后靶血管血運重建率為3.6%，心血管事件發(fā)生率4.7%，無患者出現(xiàn)心源性死亡。BASKET-SMALL 2研究是目前有關DCB和DES在小血管狹窄中應用最大的RCT研究，共758例患者，主要終點是術后12個月心血管事件發(fā)生率，結果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學意義（DCB 7.5%vs DES 7.3%，P=0.918）[28]。徐波教授的RESTORE SVD研究是中國有關DCB和DES在小血管病變中的RCT研究，結果顯示術后1年，DCB組和DES組靶血管狹窄程度相當[29]。提示對于小血管病變，單純DCB治療可作為DES之外的其他治療選擇。

3 DCB在分叉病變中的應用

分叉病變是PCI治療中的難點，尤其是邊支血管的再狹窄。DEBIUT研究最先評估了DCB+BMS在分叉病變中的應用，該研究共20例患者，在主支血管和分支血管DCB擴張后于主支血管植入BMS，雙聯(lián)抗血小板治療3個月后改為阿司匹林，4個月后無患者出現(xiàn)急性心血管事件或亞急性血管閉塞[30]。Stella等共117例分叉病變患者，分別接受：（1）DCB擴張主支和分支血管+主支血管BMS治療；（2）主支血管BMS+分支血管POBA治療；（3）主支血管DES+分支血管POBA治療，結果顯示6個月后分支血管再狹窄率分別為24.2%，28.6%和15%（P=0.45），心血管事件發(fā)生率分別為20%，29.7%和17.5%（P=0.40）。BABILON研究共108例分叉病變患者，隨機分組至：（1）DCB擴張主支和分支血管+BMS必要時T支架術或：（2）DES必要時T支架術，結果顯示DCB組的主支血管再狹窄率和心血管事件發(fā)生率顯著高于DES組（13.5%vs 1.8%，P=0.027；17.3%vs 7.1%，P=0.105）[31]。

有少數(shù)專家提出對于分叉病變采用單純DCB技術，PEPCAD BIF共64例分叉病變患者，分別接受DCB治療和POBA治療，結果顯示POBA組再狹窄率為 26%，DCB 組為 6%（P=0.045）[32]。提示對于預擴張充分且無明顯彈性回縮的分叉病變，可考慮使用DCB技術。

4 DCB在CTO病變中的應用

慢性完全閉塞（chronic total occlusion，CTO）是PCI血運重建治療中的難點。PEPCAD-CTO研究比較了BMS+DCB和DES在CTO中的應用，BMS+DCB組中病變血管由BMS血運重建后，于支架內(nèi)和支架兩端DCB擴張，結果顯示再狹窄率BMS+DCB組為27.7%，DES 組為 20.8%（P=0.44），心血管事件BMS+DCB 組為 14.6%，DES組為 18.8%（P=0.58）[33]。

5 DCB在STEMI中的應用

DEB-AMI研究最早評估了DCB+BMS在STEMI中的應用，該研究共150例STEMI患者，結果顯示晚期管腔丟失程度DCB+BMS組為（0.74±0.57）mm，BMS 組為（0.64±0.56）mm，DES組（0.21±0.32）mm（P＜0.01），心血管事件發(fā)生率分別為23.5%、20.0%和4.1%（P=0.02）[34]。最新的 REVELATION研究顯示，對于STEMI患者，DCB治療患者9個月后血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）與紫杉醇藥物涂層支架相當（0.92 vs 0.91，P=0.27），兩組的晚期管腔丟失程度也類似（0.05mm vs 0.00mm，P=0.5）[35]。

6 DCB臨床使用流程

中國專家共識推薦使用傳統(tǒng)或半順應性球囊進行預擴張，球囊/血管直徑比率0.8～1.0，壓力8～14atm，以避免夾層。同時符合以下3種條件，可以使用DCB治療：血管沒有夾層，或者為A、B型夾層；TIMI血流Ⅲ級；殘余狹窄≤30%。DCB/血管直徑比率0.8～1.0，壓力7～8atm，擴張時間30～60s，覆蓋預處理部位長度并超出邊緣2～3cm。有初步研究提示采用切割球囊、棘突球囊或者刻痕球囊預處理病變較普通球囊可能取得更滿意的擴張效果且減少嚴重夾層的發(fā)生，對于嚴重鈣化病變可能還需使用旋磨或激光等去斑塊技術已取得滿意的預處理效果。

7 DCB雙聯(lián)抗血小板（DAPT）治療時間

目前對于DCB治療后的DAPT治療時間尚無明確的指南推薦。國外有專家推薦對于DCB治療的患者，DAPT治療時間至少為6個月[36]。中國專家共識推薦對于DCB治療患者，術后DAPT至少1個月，根據(jù)既往植入支架的類型，DAPT治療時間可延長至3～12個月不等。對于急性冠脈綜合征（ACS）患者，DCB治療后DAPT治療時間至少應為12個月。對于出血高危的患者，可適當縮短DAPT的治療時長以降低出血風險。Miglionico等[37]對82例出血高危的ISR患者，DAPT治療時長為1個月，結果顯示DCB治療后晚期管腔丟失BMS-ISR為（0.25±0.35）mm，DES-ISR 為（0.22±0.30）mm（P=0.714），3年無臨床事件生存率81.4%（BMS-ISR 82.3%，DES-ISR 79.4%）。

8 小結和展望

DCB技術打開了冠狀動脈介入治療新的大門，是冠狀動脈介入的里程碑事件。對于支架內(nèi)再狹窄，DCB治療效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的血管內(nèi)成形術，與DES相當；對于心血管病變，DCB不亞于DES。但不可否認，DCB技術目前仍存在許多不足，如血管擴張后的彈性回縮、撕裂夾層和急性閉塞。與目前的DES相比，DCB以臨床硬終點的臨床RCT研究、患者數(shù)量都顯不足，對于雙聯(lián)抗血小板的最佳使用時長尚無明確證據(jù)，仍有待于后續(xù)更多更大規(guī)模的臨床研究。除紫杉醇外，也有初步研究提示采用納米技術載體的雷帕霉素類DCB效果不錯，未來如能進一步提高DCB藥物涂層的耐久性可使DCB取得更好的應用前景，而腔內(nèi)影像及生理學指導或可改善DCB的治療效果。