張?jiān)骆?武俊瑞,李春強(qiáng)

(沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)食品學(xué)院,遼寧沈陽(yáng) 110866)

我國(guó)是肉類消費(fèi)和生產(chǎn)大國(guó),消費(fèi)量約占全球消費(fèi)總量的四分之一[1]。2000～2014年間,我國(guó)豬肉、牛羊肉和禽肉的人均消費(fèi)量分別為17.86、2.40和6.79 kg/年,各占肉類消費(fèi)總量的65.98%、9.33%和24.68%[2]。然而,隨著肉類消費(fèi)的增加,關(guān)于食用肉類消費(fèi)對(duì)人類健康的負(fù)面消息也日益增多。因此,消費(fèi)者越來(lái)越關(guān)心肉類在健康和安全方面存在的問(wèn)題。

2015年10月26日,國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer,IARC)針對(duì)加工肉制品和紅肉的致癌性作出調(diào)查,數(shù)據(jù)顯示,過(guò)多攝入紅肉會(huì)增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。Alisson-Silva等[3]對(duì)紅肉消費(fèi)引起的結(jié)直腸癌、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、II型糖尿病以及其他炎癥進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)分析,結(jié)果表明在飽和脂肪、血紅素、微生物群等因素的共同干擾作用下,紅肉可作為媒介誘發(fā)癌癥發(fā)生。結(jié)直腸癌(carcinoma of colon and rectum,CRC)是世界范圍內(nèi)第三大常見(jiàn)癌癥,結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,涉及腸道上皮粘膜細(xì)胞受損、基因突變及腸道菌群失衡等。有研究證明[4-6],食用紅肉及加工肉制品有引起結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn),但也有研究者持否定態(tài)度[7-8]。因此,有必要對(duì)紅肉及加工肉制品與結(jié)直腸癌之間的關(guān)系進(jìn)行梳理。

本文就紅肉及加工肉制品與結(jié)直腸癌相關(guān)性所采用的研究方法及其局限性、以及與紅肉及加工肉制品相關(guān)的潛在結(jié)直腸癌致病因素進(jìn)行了論述,以期揭示紅肉及加工肉制品是否存在誘發(fā)結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

1 研究紅肉及加工肉制品與結(jié)直腸癌相關(guān)性的方法

1.1 流行病學(xué)

流行病學(xué)是常用來(lái)研究人類疾病分布規(guī)律及影響因素的方法,包括觀察性研究、實(shí)驗(yàn)性研究和理論性研究。研究者在運(yùn)用這種方法來(lái)解釋肉類消費(fèi)與結(jié)直腸癌之間的關(guān)系時(shí),發(fā)現(xiàn)二者之間聯(lián)系存在不確定性,認(rèn)為肉類攝入與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系相對(duì)復(fù)雜,飲食模式、性別、環(huán)境及生活方式等其他因素可能在很大程度上影響結(jié)直腸癌的發(fā)病[9-10]。

分析流行病學(xué)是另一種將病因和健康狀況聯(lián)系起來(lái)的研究方法,隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究都屬其列。研究者以這種方法進(jìn)一步在特定群體中觀察紅肉及加工肉制品與結(jié)直腸癌發(fā)病率之間的關(guān)聯(lián)。Samha等[8，11]對(duì)比了加工肉制品和未加工紅肉對(duì)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性,認(rèn)為加工肉制品與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān),但幾乎沒(méi)有證據(jù)證明攝入未加工的紅肉會(huì)增加患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn),考慮患癌風(fēng)險(xiǎn)與紅肉類型有關(guān)。Carr等[12]總結(jié)多例針對(duì)不同類型的紅肉與結(jié)直腸癌關(guān)系的流行病學(xué)研究,并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析,發(fā)現(xiàn)牛肉消費(fèi)與結(jié)直腸癌(RR=1.11,95% CI=1.01～1.22)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān);羔羊消費(fèi)量的增加也與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(RR=1.24,95% CI=1.08～1.44);豬肉與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性極弱(RR=1.07,95% CI=0.90～1.27);并沒(méi)有觀察到禽肉消費(fèi)與結(jié)直腸腺瘤或癌癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)(RR=0.93,95% CI=0.74～1.17)。

然而,對(duì)于已經(jīng)完成的流行病學(xué)研究,存在一些方法學(xué)問(wèn)題。研究者基于流行病學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行的薈萃分析結(jié)合了來(lái)自世界各地不同地區(qū)的研究,有時(shí)還會(huì)模糊分類,將結(jié)腸癌和直腸癌或結(jié)直腸腺瘤混淆在一起。除此之外,這些研究還存在其他缺陷,比如各研究之間存在異質(zhì)性,并且跨亞組分析的關(guān)聯(lián)模式不一致等。鑒于這些問(wèn)題的存在,關(guān)于紅肉及加工肉制品對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的爭(zhēng)論可能會(huì)繼續(xù)下去。

觀察性研究不能完全糾正所有混雜因素,也不可能在肉類消費(fèi)和結(jié)直腸癌自身之間建立起因果關(guān)系。理想狀態(tài)下,流行病學(xué)中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法對(duì)于調(diào)查因果關(guān)系具有更高的優(yōu)勢(shì)[13]。然而實(shí)驗(yàn)性研究的缺點(diǎn)在于它是一種需要人為干預(yù)的研究手段,人類的腫瘤發(fā)展可能需要10～20年,進(jìn)行長(zhǎng)期食物干預(yù)試驗(yàn)成本很高,而且參與者可能在較長(zhǎng)時(shí)間下不會(huì)按照規(guī)定攝入食物。人類研究的一個(gè)方向是將結(jié)直腸癌發(fā)病相關(guān)的生物標(biāo)志物作為早期終點(diǎn),因此,采用動(dòng)物研究可以更方便地檢查這些肉類消費(fèi)與癌癥是否存在因果關(guān)系。

1.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

數(shù)十年來(lái),動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)已經(jīng)被用以測(cè)試不同飲食及飲食衍生化合物對(duì)結(jié)直腸癌產(chǎn)生的影響。雖然可選擇不同的動(dòng)物模型,但嚙齒動(dòng)物是腫瘤生物研究中使用最多的動(dòng)物。為了加快實(shí)驗(yàn)結(jié)果,通過(guò)給予嚙齒動(dòng)物致癌物或利用遺傳突變來(lái)增加易感性[14]。

APCMin小鼠是一種由于腺瘤性息肉病基因APC基因突變而增加易感性的嚙齒動(dòng)物模型[15-16]。研究者利用APCMin小鼠在生物學(xué)上與人類結(jié)腸癌病理非常相似的這一特性[17]來(lái)研究飲食因素與APC基因突變的相互作用。然而,使用這種模型進(jìn)行大量飲食衍生物的篩選任務(wù)量大且花費(fèi)不菲。因此,研究者也可以選擇向動(dòng)物模型注射結(jié)腸特異性致癌物質(zhì)來(lái)進(jìn)行化學(xué)致癌造模,常選用二甲基肼(dimethylhydrazine,DMH)或氧化偶氮甲烷(azoxymethane,AOM),因其具有器官選擇性好、致癌效果好、病理性與遺傳性改變與人類發(fā)散性結(jié)直腸癌相似的特點(diǎn)。經(jīng)過(guò)致癌劑誘導(dǎo)的動(dòng)物模型可以讓研究者在結(jié)直腸癌產(chǎn)生的早期階段,通過(guò)根據(jù)早期病變標(biāo)志物——異常隱窩灶(aberrant crypt foci,ACF)和粘蛋白貧化灶(mucin depleted foci,MDF)的數(shù)量來(lái)觀察食物成分的致癌效果[18-19]。MDF和ACF的存在會(huì)改變APC功能,導(dǎo)致Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑的活化和多種其他細(xì)胞過(guò)程的失調(diào),最終導(dǎo)致癌癥。Santarelli等[20-21]在2010和2013年研究中,將加工肉制品給予經(jīng)1,2-二甲基肼預(yù)處理的大鼠,以評(píng)估它們對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生的作用。試驗(yàn)中不僅記錄MDF數(shù)量的變化,同時(shí)對(duì)糞便中的總NOCs和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物含量進(jìn)行測(cè)定,發(fā)現(xiàn)與對(duì)照日糧相比,腌制肉類日糧喂食的大鼠產(chǎn)生的MDF均增多,糞便中NOCs含量也高于對(duì)照日糧。研究結(jié)果可印證流行病學(xué)研究中加工肉類與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的觀點(diǎn)。

不同的動(dòng)物模型具有其各自的優(yōu)缺點(diǎn),根據(jù)不同的實(shí)驗(yàn)方法選擇相應(yīng)的動(dòng)物模型將使研究事半功倍。癌癥的成因十分復(fù)雜,受環(huán)境因素影響較大。在研究結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制時(shí),應(yīng)該考慮到人類與動(dòng)物模型的差異性,在將動(dòng)物研究引入紅肉及加工肉制品對(duì)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制分析中時(shí),應(yīng)持謹(jǐn)慎的態(tài)度。

1.3 細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中將癌癥發(fā)生率或死亡率當(dāng)做終點(diǎn),但在動(dòng)物還活著的時(shí)候很難追蹤到腫瘤進(jìn)展。為了研究腫瘤生物學(xué)的潛在分子機(jī)制,建立了癌細(xì)胞系,例如永生化的小鼠成纖維細(xì)胞系[22]和人類HaCaT細(xì)胞系[23]等,常利用細(xì)胞增殖來(lái)體現(xiàn)化學(xué)預(yù)防劑對(duì)癌癥的預(yù)防作用[24]。當(dāng)然,癌細(xì)胞系的建立也被應(yīng)用于膳食因素對(duì)結(jié)直腸癌的誘發(fā)機(jī)制。

Liu等[25]研究發(fā)現(xiàn)血清瘦素促進(jìn)人結(jié)腸癌細(xì)胞系HT29的生長(zhǎng),同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明高脂飲食會(huì)提高大鼠體內(nèi)血清瘦素含量,這為高脂飲食對(duì)結(jié)腸癌發(fā)生的促進(jìn)作用可能是由血清瘦素介導(dǎo)提供證據(jù)。Glei等[26]利用HT29-19A細(xì)胞系證明血紅蛋白和氯高鐵血紅素能顯著誘導(dǎo)DNA損傷。Bastide等[27]建立了體外細(xì)胞模型,經(jīng)喂食含血紅素鐵飲食的大鼠糞便水處理過(guò)的細(xì)胞系含有比對(duì)照組更強(qiáng)的細(xì)胞毒性,這個(gè)結(jié)果與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合,彼此佐證了血紅素鐵在紅肉促進(jìn)結(jié)直腸癌中的作用。Jiang等[28]研究了亞硝酸鹽對(duì)相同生長(zhǎng)條件下不同結(jié)腸癌細(xì)胞系(SW116、SW480、HCT15、COLO205)的影響,發(fā)現(xiàn)隨著癌癥階段的變化和亞硝酸鹽濃度的變化所展示出的細(xì)胞增殖效果都是有區(qū)別的。

事實(shí)上,癌細(xì)胞系的來(lái)源和分化程度不同,在體外細(xì)胞模型的建立中所顯示的敏感性也不同[29]。其次,細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)不同,所揭示的癌癥發(fā)展機(jī)制也有所不同。目前常用的細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)分為二維(2D)細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)和三維(3D)細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)。2D細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)所得到的細(xì)胞,在形態(tài)學(xué)、細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)接觸方面通常與真實(shí)情況不同,無(wú)法完全模擬體內(nèi)生存環(huán)境,這限制了它們預(yù)測(cè)化合物對(duì)腫瘤發(fā)生的真實(shí)作用的能力[30]。3D細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的出現(xiàn)縮小了細(xì)胞培養(yǎng)模型和動(dòng)物模型之間的差距[31],其優(yōu)勢(shì)在于可以提供更多增殖空間和基因信息,有利于細(xì)胞間的信號(hào)傳遞,并允許觀察腫瘤細(xì)胞的變化,可用作癌癥發(fā)展的預(yù)測(cè)因子[32-33]。

總之,與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相比,細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)有效縮短了時(shí)間,且給細(xì)胞提供更大生長(zhǎng)空間,因此更適于篩選大量化合物并研究癌癥發(fā)展的潛在機(jī)制。然而,不同組織間的相互作用不能在細(xì)胞培養(yǎng)中進(jìn)行研究,如腫瘤發(fā)展或死亡率這類與癌癥有關(guān)的終點(diǎn)也不能直接被觀察到。因此,目前體外細(xì)胞培養(yǎng)模型僅用于輔助體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定食物攝入對(duì)健康影響。

2 與紅肉及加工肉制品相關(guān)的潛在結(jié)直腸癌致病因素

2.1 紅肉及加工肉制品中潛在的結(jié)直腸癌致病因素

2.1.1 脂肪 大量研究表明,高脂飲食會(huì)促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生,且只有來(lái)源于紅肉的膳食脂肪對(duì)結(jié)直腸癌有促進(jìn)作用,而除紅肉以外其他來(lái)源(包括乳制品、家禽和植物油)的膳食脂肪不會(huì)增加結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[34]。

三種機(jī)制可以解釋高脂飲食促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生。首先,結(jié)直腸癌的發(fā)生與高脂飲食引起的炎性因子表達(dá)有關(guān)。O’Neill等[35]研究表明,高脂飲食會(huì)引起小鼠肥胖以及胰島素抵抗,且提高了與肥胖和胰島素抵抗相關(guān)的c-Jun N-端激酶的活性和單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá);Liu等[36]通過(guò)建立高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型,發(fā)現(xiàn)飲食誘導(dǎo)的肥胖使結(jié)腸中炎性細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子(TNF-α)的表達(dá)增加;Day等[37]發(fā)現(xiàn)在高脂飲食誘導(dǎo)腸道腫瘤小鼠模型中,巨噬細(xì)胞標(biāo)志物EMR-1的表達(dá)增加了2.2倍(p<0.05),CD11c增加了1.9倍(p<0.05),炎癥因子IL-12的mRNA表達(dá)顯著增加了7.8倍(p<0.05),MCP-1增加1.8倍(p=0.06),IL-6增加1.5倍(p=0.1),TNF-α增加1.7倍(p<0.05)。其次,高脂飲食引起的膽汁酸分泌也參與到致癌機(jī)制當(dāng)中[38]。過(guò)多的膽汁酸對(duì)結(jié)腸上皮細(xì)胞具有毒害作用,可引起不可修復(fù)的DNA氧化損傷、炎癥以及結(jié)腸上皮細(xì)胞過(guò)度增殖和凋亡等[39-40]。最后,高脂飲食的攝入也會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸腔內(nèi)的游離脂肪酸含量增多,同樣會(huì)損傷結(jié)腸上皮細(xì)胞并促其增殖[41],從而促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生。

然而,Parnaud等[7]在AOM誘導(dǎo)的結(jié)腸癌大鼠模型中,發(fā)現(xiàn)高脂飲食雖然可以增加大鼠體重,但并不改變糞水中鐵、膽汁酸以及糞便中總脂肪酸的含量,也不能促進(jìn)ACF增長(zhǎng),故高脂飲食和結(jié)直腸癌的發(fā)生無(wú)相關(guān)性。

由于目前關(guān)于脂肪攝入與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的結(jié)論不一,懷疑脂肪與結(jié)直腸癌之間的關(guān)系還應(yīng)該考慮到能量的影響。Itano等[42]研究了不同熱量攝入對(duì)結(jié)腸癌小鼠模型中腸道腫瘤生長(zhǎng)的影響,證實(shí)了高卡路里飲食會(huì)促進(jìn)腫瘤發(fā)生;在同樣卡路里攝入時(shí),高脂飲食會(huì)增加腫瘤數(shù)量;而同樣高脂飲食情況下,不同卡路里攝入的腫瘤多樣性差異不是很大。

綜上所述,脂肪和能量攝入雖然都有促進(jìn)腫瘤發(fā)生的作用,但脂肪更可能是紅肉及加工肉制品引發(fā)結(jié)直腸癌的因素之一。

2.1.2 亞硝酸鹽和N-亞硝基化合物(NOCs) 硝酸鹽和亞硝酸鹽一直用于肉制品保鮮,可抑制致病微生物的生長(zhǎng),在一定程度上控制肉制品的氧化和酸敗,改善肉制品的色澤,提高消費(fèi)者的購(gòu)買欲。一般來(lái)說(shuō),大部分食物中的硝酸鹽和亞硝酸鹽在早期會(huì)被人體上消化道吸收,唾液、尿液和糞便中也含有被排出的亞硝酸鹽。過(guò)多的亞硝酸鹽會(huì)與肉中蛋白質(zhì)等物質(zhì)分解產(chǎn)生的胺類物質(zhì)發(fā)生硝化反應(yīng),生成包括亞硝胺和亞硝酰胺在內(nèi)的NOCs[43]。高溫或煙熏等加工手段也會(huì)促進(jìn)加工肉制品中NOCs的形成[44]。大量研究表明,生成的NOCs會(huì)增加結(jié)直腸癌的發(fā)病率。膳食中的硝酸鹽和亞硝酸鹽在人體內(nèi)是否轉(zhuǎn)化成致癌性NOCs取決于飲食和環(huán)境因素,包括食物、胃酸度、微生物菌群和食糜平均通過(guò)時(shí)間等[45]。例如,對(duì)于食用大量紅肉的人來(lái)說(shuō),亞硝酸鹽通過(guò)血紅素蛋白的催化容易在結(jié)腸中發(fā)生內(nèi)源性亞硝化,增加罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。Lewin等[46]研究發(fā)現(xiàn),血紅素含量較高的紅肉及加工肉制品的攝入與NOCs的內(nèi)源性形成及糞便排泄顯示出劑量-效應(yīng)關(guān)系,對(duì)于白肉則沒(méi)有這種關(guān)系。

攝入紅肉和肉制品產(chǎn)生的NOCs可通過(guò)多種機(jī)制增加結(jié)直腸癌發(fā)病率。蔡魯峰等[47]研究表明,NOCs會(huì)引起DNA烷基化,生成DNA加成物,這種物質(zhì)具有極大的細(xì)胞毒性,易引起癌癥的發(fā)生。Van等[48]建立體外消化模型,發(fā)現(xiàn)經(jīng)亞硝酸鹽固化的紅肉過(guò)度煮熟后,在結(jié)腸消化物中發(fā)現(xiàn)含有更高濃度的DNA加合物——O6-羧基-甲基鳥(niǎo)嘌呤,說(shuō)明紅肉攝入在消化過(guò)程中提高結(jié)直腸癌變風(fēng)險(xiǎn)。除此之外,Hebels等[49]證實(shí)了NOCs在結(jié)直腸癌發(fā)展中的作用與其遺傳毒性相關(guān)的基因表達(dá)修飾相關(guān),用紅肉進(jìn)行人為干預(yù)研究之后,結(jié)腸活檢材料中也發(fā)現(xiàn)了類似的基因表達(dá)變化[5]。這些結(jié)果都支持了紅肉中亞硝酸鹽在結(jié)直腸癌發(fā)生中的潛在作用。

2.1.3 血紅素 血紅素是由卟啉大雜環(huán)組成的一種化合物,其有機(jī)環(huán)中心為一個(gè)亞鐵離子。血紅素存在于肌肉肌紅蛋白、紅細(xì)胞血紅蛋白和細(xì)胞色素中。血腸和肝臟中的血紅素特別豐富,其次是紅肉及加工肉制品,禽類只含有少量血紅素。最近的兩項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)高血紅素鐵攝入量與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān):Bastide等[50]利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)法國(guó)女性健康進(jìn)行了隊(duì)列研究,結(jié)果表明血紅素鐵對(duì)結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)比(HR)為1.36(95%CI=1.13～1.65);Qiao等[51]采用前瞻性分析指出血紅素鐵攝入對(duì)結(jié)直腸癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR)為1.14(95% CI=1.04～1.24)。Pierre等[52]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)佐證了這個(gè)觀點(diǎn),他們用含不同濃度血紅素的肉類喂食經(jīng)AOM處理的大鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有含血紅素的飲食促進(jìn)了腸道內(nèi)MDF的形成,但所有肉類食物都促進(jìn)了ACF的形成。

四種機(jī)制可能解釋血紅素促進(jìn)癌變:(a)血紅素在結(jié)腸腔內(nèi)被代謝成具有細(xì)胞毒性的促進(jìn)因子[53];(b)血紅素鐵在蛋白氧化中起到高度催化且刺激活性氧形成的作用[54]?；钚匝鯀⑴cDNA損傷中,并且具有破壞結(jié)腸上皮細(xì)胞正常細(xì)胞增殖的能力,當(dāng)損傷未被修復(fù)時(shí)導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加;(c)血紅素誘導(dǎo)食物和腸道中脂肪的過(guò)氧化作用,產(chǎn)生的脂過(guò)氧化物(如丙二醛)會(huì)促進(jìn)小鼠粘膜中的細(xì)胞增殖,從而促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生[55];(d)血紅素催化內(nèi)源性亞硝酸化[56],這增加了如上所述的NOCs的形成。所以通常認(rèn)為血紅素可能與腸道癌癥的發(fā)展有關(guān),其作用機(jī)制可能是單獨(dú)作用于結(jié)腸或誘導(dǎo)其他因素以提高致癌風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 中介因素——腸道細(xì)菌

腸道細(xì)菌是關(guān)聯(lián)食物和腸道健康之間的重要媒介[57],腸道細(xì)菌介導(dǎo)的飲食因素在結(jié)腸癌的發(fā)展和抑制中發(fā)揮作用[58]。一些研究證明,腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變會(huì)形成有毒或健康的腸道環(huán)境[59],認(rèn)為腸道微生物群及其代謝物與飲食性肥胖和結(jié)直腸癌有關(guān)[60-61]。因此,人類腸道微生物群逐漸成為結(jié)直腸癌的一種篩查工具[62],可以通過(guò)腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變來(lái)觀察腸道健康情況。在對(duì)大腸癌患者的糞便進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn),對(duì)腸道健康有益的雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量明顯減少,而擬桿菌,糞腸球菌、大腸埃希菌和酵母菌等更多潛在有害的細(xì)菌數(shù)量增加[63],這些致病細(xì)菌被認(rèn)為可能破壞腸道屏障功能,引發(fā)炎癥和癌癥[64]。

腸道細(xì)菌與紅肉及加工肉之間的關(guān)系可以通過(guò)以下途徑來(lái)闡述。紅肉及加工肉進(jìn)入腸道中時(shí),細(xì)菌培養(yǎng)消化物的活動(dòng)開(kāi)始,時(shí)間越長(zhǎng)越有可能產(chǎn)生有害物質(zhì),經(jīng)腸道微生物發(fā)酵后產(chǎn)生氨氣、胺類、酚類、硫化氫等[65]。低濃度氨氣在腸道內(nèi)的存在可誘發(fā)結(jié)腸癌;胺類經(jīng)細(xì)菌酶轉(zhuǎn)化成NOCs后會(huì)改變細(xì)胞DNA的組成;紅肉及加工肉屬于高硫飲食,在腸道內(nèi)由硫酸鹽還原細(xì)菌轉(zhuǎn)化為硫化氫,造成結(jié)腸上皮細(xì)胞的DNA氧化損傷,具有引發(fā)細(xì)胞凋亡、誘發(fā)炎癥的危險(xiǎn)[66]。此外,紅肉中的脂肪含量也被認(rèn)為是結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)因素[67],高脂飲食攝入量與硫化氫和繼發(fā)性膽汁酸產(chǎn)生菌的豐度增加相關(guān)。繼發(fā)性膽汁酸產(chǎn)生菌的增多使得結(jié)腸原發(fā)性膽汁酸轉(zhuǎn)化為更具有細(xì)胞毒性、致突變性和抗凋亡的繼發(fā)性膽汁酸的可能性升高[68-69],而產(chǎn)硫酸鹽細(xì)菌則在高脂飲食的激發(fā)下產(chǎn)生具有毒害性的硫化氫?？梢?jiàn),腸道菌群可能會(huì)通過(guò)多種途徑參與到紅肉及加工肉制品對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)展中來(lái)。

3 前景與展望

雖然紅肉及加工肉制品中脂肪、亞硝酸鹽和血紅素等不利因素具有引發(fā)腸道細(xì)胞毒性、基因突變以及危害腸道健康的可能性,且人體腸道細(xì)菌也會(huì)作為中介因素參與其中。但目前的研究結(jié)果不足以明確證明紅肉及加工肉制品能夠引起結(jié)直腸癌。一方面說(shuō)明研究者需要作進(jìn)一步的研究,了解不同類型的肉類及加工肉制品之間的具體差異,另一方面也說(shuō)明了膳食對(duì)人類健康的影響機(jī)制非常復(fù)雜。此外,紅肉及加工肉制品引起結(jié)直腸癌的不確定性,也與研究方法存在缺陷有關(guān)。目前常用的研究方法有流行病學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)。這三種方法均存在一定缺陷:流行病學(xué)方法可控性較差,干擾因素多;而動(dòng)物模型終究與人體有一定差異;細(xì)胞培養(yǎng)不能直接觀察到癌癥終點(diǎn)，因此采用不同研究方法所得的數(shù)據(jù)存在不一致的情況。將流行病學(xué)與生物標(biāo)志物、炎癥標(biāo)志物、腸道微生物群、遺傳易感性、環(huán)境因素以及個(gè)體差異等相關(guān)信息相結(jié)合,全面分析紅肉及加工肉制品對(duì)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的影響,將更有利于研究者得出可信度更高的結(jié)論。同時(shí),研究者應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)假設(shè)開(kāi)發(fā)新的試驗(yàn)方法,以期獲得更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)和結(jié)論。這也啟發(fā)我們?cè)谖磥?lái)的研究中,可通過(guò)動(dòng)物飼養(yǎng)、育種改變?nèi)忸惓煞郑芯咳庵破芳庸ば路椒?如添加抗性淀粉、多酚等植物化學(xué)物質(zhì)或增高鈣含量等)來(lái)改善腸道損傷,為今后倡導(dǎo)健康飲食和防治結(jié)直腸癌提供新思路。