曹靜，劉光耀，李麗，甘鐵軍，張靜

膽紅素腦病(bilirubin encephalopathy，BE)是高膽紅素血癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥，當(dāng)血清游離膽紅素過(guò)高，超出了血清蛋白的結(jié)合能力或者當(dāng)血腦障未發(fā)育成熟或破壞時(shí)，血中游離膽紅素進(jìn)入腦內(nèi)選擇性地沉積而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)部分核團(tuán)黃染或腦區(qū)損傷的一類(lèi)神經(jīng)綜合征[1]，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)永久性的損傷[2]。急性膽紅素腦病(acute bilirubin encephalopathy，ABE)通常是指生后7 d出現(xiàn)的膽紅素毒性的急性臨床表現(xiàn)，其病理進(jìn)程常分為膽紅素對(duì)腦組織的可逆性、可復(fù)性和不可逆性損傷(即核黃疸)[3]。而早期發(fā)現(xiàn)ABE并及時(shí)干預(yù)、治療，會(huì)防止前兩個(gè)階段發(fā)展為不可逆性損傷，并改善預(yù)后。但是由于我國(guó)普遍缺乏新生兒膽紅素的早期篩查，新生兒高膽紅素血癥及膽紅素腦病并不少見(jiàn)。而先進(jìn)的磁共振成像不僅能直觀(guān)地顯示ABE時(shí)腦組織損傷的程度及其腦內(nèi)代謝的變化，還能早期監(jiān)測(cè)膽紅素腦病的發(fā)生，為預(yù)后評(píng)估提供重要價(jià)值，還可為高膽紅素所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的神經(jīng)通路模式提供新的見(jiàn)解。

1 膽紅素腦病的發(fā)病機(jī)制與臨床診斷

人類(lèi)出生時(shí)膽紅素產(chǎn)量大于膽紅素排泄量，我國(guó)幾乎所有的新生兒都會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)性的總膽紅素增高。生理性黃疸膽紅素水平在新生兒出生后48～72 h逐漸升高，在4～6 d達(dá)到最高，5～7 d減退，最遲不超過(guò)2周。足月兒及早產(chǎn)兒膽紅素峰值濃度不會(huì)超過(guò)220.6 μmol/L、256.5 μmol/L，當(dāng)膽紅素濃度高于上述值[4]，黃疸出現(xiàn)早(生后24 h)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、退而復(fù)現(xiàn)，被認(rèn)為是病理性黃疸。

膽紅素腦病的發(fā)病機(jī)制是增加的大量膽紅素若超過(guò)了血清白蛋白的結(jié)合能力時(shí)會(huì)使血中的游離膽紅素增加，游離的膽紅素通過(guò)影響腦脊液和血腦屏障中P糖蛋白和多藥耐藥蛋白1的表達(dá)，破壞血腦屏障的完整性，使得未結(jié)合膽紅素透過(guò)血腦屏障并在腦細(xì)胞中沉積[5]，最終導(dǎo)致膽紅素獨(dú)特的腦損傷。其獨(dú)特性在于蒼白球、丘腦底核、腦干核、黑質(zhì)以及小腦的齒狀突、頂核和浦肯野細(xì)胞顯著地選擇性參與，最終黃染、壞死。此外，膽紅素腦病的發(fā)病機(jī)制還可能與線(xiàn)粒體破壞有關(guān)，可能因此影響細(xì)胞和分子級(jí)聯(lián)，包括質(zhì)膜紊亂、興奮毒性、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞周期停滯[6]。病理學(xué)上，沉積在細(xì)胞內(nèi)的膽紅素會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元丟失，星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖、神經(jīng)膠質(zhì)增生及脫髓鞘。

膽紅素神經(jīng)毒性所致的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，早期表現(xiàn)為肌張力減低、嗜睡、尖聲哭、吸吮差，后期出現(xiàn)肌張力增高，角弓反張，激惹，發(fā)熱，驚厥，嚴(yán)重者可致死[7-8]，而部分存活的患兒會(huì)出現(xiàn)核黃疸典型的四聯(lián)癥：手足抖動(dòng)、肌張力障礙；有或無(wú)聽(tīng)力喪失的聽(tīng)覺(jué)通路障礙；眼球運(yùn)動(dòng)障礙；乳牙釉質(zhì)發(fā)育不良。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組修訂了2001版“新生兒黃疸干預(yù)推薦方案”，提出了“新生兒黃疽診療原則的專(zhuān)家共識(shí)”，指出急性膽紅素腦病主要是基于臨床診斷，見(jiàn)于血清總膽紅素(total serum bilirubin，TSB)水平＞342 μmol/L(20 mg/dL)和(或)上升速度＞8.5 μmol/L (0.5 mg/dL)、＞35周的新生兒。但是當(dāng)伴有溶血、感染、圍生期窒息、G6PD缺乏、早產(chǎn)、頭顱血腫或腦外傷等高危因素時(shí)，較低的水平膽紅素也可發(fā)生腦紅素腦病[9]。所以有專(zhuān)家指出，雖然腦紅素腦病更敏感的指標(biāo)是游離膽紅素，但是若僅憑總膽紅素水平來(lái)評(píng)估膽紅素神經(jīng)毒性并不可靠[10]，還需結(jié)合臨床特征、高危因素、神經(jīng)影像等多種檢查手段全方位的綜合評(píng)估。

2 磁共振成像的應(yīng)用介紹

磁共振成像對(duì)早期診斷新生兒膽紅素腦病、初步評(píng)估預(yù)后有著重要價(jià)值，因而廣泛應(yīng)用于新生兒顱腦檢查。目前，MRI序列包括T1加權(quán)成像(T1 weithted imaging，T1WI)、T2加權(quán)成像(T2 weithted imaging，T2WI)，先進(jìn)的功能磁共振成像序列包括擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、磁共振波譜(MR spectroscopy，MRS)、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)及擴(kuò)散分度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)。結(jié)合以上磁共振成像技術(shù)可對(duì)新生兒膽紅素腦病的早期診斷提供臨床價(jià)值，從而指導(dǎo)臨床治療并提高預(yù)后。以下將從5個(gè)方面逐一展開(kāi)目前對(duì)膽紅素腦病的研究現(xiàn)狀。

2.1 常規(guī)MRI (T1WI和T2WI)

神經(jīng)病理學(xué)顯示膽紅素腦病神經(jīng)毒性作用損害的腦區(qū)為蒼白球、丘腦底核、底丘腦、殼核、海馬、白質(zhì)、黑質(zhì)、小腦核、腦干和顱神經(jīng)核[11]；ABE患兒常規(guī)MRI T1WI表現(xiàn)為基底核區(qū)、丘腦底核信號(hào)增高，而雙側(cè)蒼白球的對(duì)稱(chēng)性高信號(hào)是其主要特征[12]，但未能全面反映膽紅素腦病的神經(jīng)病理學(xué)改變。吳武林等[13]研究的13例ABE新生兒中有6例在蒼白球和底丘腦出現(xiàn)高信號(hào)，提示可能的病理基礎(chǔ)是小膠質(zhì)細(xì)胞激活，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)膽紅素沉積并破壞神經(jīng)細(xì)胞膜出現(xiàn)的鈣沉積所致，這與蔡艷華等[3]研究一致。但是有人認(rèn)為肉眼所見(jiàn)的T1WI高信號(hào)是一過(guò)性表現(xiàn)，7～21 d后可消失，并且正常新生兒髓鞘成熟也會(huì)在T1WI蒼白球表現(xiàn)為高信號(hào)。除此之外，由于掃描時(shí)窗寬、窗位、掃面參數(shù)及設(shè)備的場(chǎng)強(qiáng)不同，肉眼所見(jiàn)的高信號(hào)并不能作為ABE的診斷。因此，符試新等[14]學(xué)者通過(guò)測(cè)量雙側(cè)蒼白球T1WI信號(hào)強(qiáng)度值，以此作為ABE的鑒別指標(biāo)。最近，易明崗等[15]認(rèn)為不同程度ABE的高信號(hào)表現(xiàn)不同，造成的神經(jīng)系統(tǒng)及臨床預(yù)后相差甚遠(yuǎn)，因此，他通過(guò)量化的指標(biāo)并隨訪(fǎng)半年后，發(fā)現(xiàn)蒼白球與殼核的T1WI信號(hào)強(qiáng)度比值(G/P比值)與臨床分級(jí)相關(guān)，并且認(rèn)為G/P比值越高，提示蒼白球神經(jīng)核團(tuán)受損越嚴(yán)重；而當(dāng) G/P比值大于1.29時(shí)可提示蒼白球受到嚴(yán)重?fù)p傷，患兒常預(yù)后不良。而孟小麗等[16]發(fā)現(xiàn)，新生兒重度高膽紅素血癥時(shí)，蒼白球/背側(cè)丘腦、丘腦底核/背側(cè)丘腦T1WI值超過(guò)1.56、1.63時(shí)，需高度警惕膽紅素腦病的發(fā)生。目前許多研究發(fā)現(xiàn)急性膽紅素腦病患兒的T2WI常無(wú)明顯異常，但是若同一部位進(jìn)展到慢性期膽紅素腦病會(huì)在T2WI出現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性高信號(hào)，常提示預(yù)后不良，可能會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞毒性腦損傷，甚至腦癱[17]。

而鑒于T1WI信號(hào)異常的可變性、瞬時(shí)性以及新生兒急性膽紅素腦病T1WI異常信號(hào)與髓鞘形成的“正常”T1信號(hào)混淆可能性，常規(guī)MRI雙側(cè)蒼白球T1WI高信號(hào)診斷新生兒急性膽紅素腦病并不可靠，而升高的T1信號(hào)只是反映了對(duì)膽紅素毒性的急性炎癥反應(yīng)，其結(jié)果并沒(méi)有明顯的神經(jīng)元損傷。但是，也有報(bào)道稱(chēng)膽紅素腦病的嬰兒無(wú)論是在膽紅素腦病急性早期的T1WI圖像還是后期的T2WI圖像，常規(guī)MRI根本沒(méi)有顯示任何異常[18]。

2.2 DWI與表觀(guān)擴(kuò)散系數(shù)

DWI對(duì)水分子的布朗運(yùn)動(dòng)(即擴(kuò)散)敏感，尤其對(duì)腦內(nèi)的局灶性缺血敏感，細(xì)胞毒性水腫時(shí)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限，表觀(guān)擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusivity coefficient，ADC)降低，而血管源性水腫時(shí)水分子在細(xì)胞外擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，ADC升高。因而，DWI能夠發(fā)現(xiàn)剛出生幾小時(shí)局部缺血缺氧患兒的腦損傷，并能夠在T1WI、T2WI改變之前發(fā)現(xiàn)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)降低，被臨床廣泛應(yīng)用于患有腦病和腦損傷的新生兒。

盡管ABE在新生兒中很少有關(guān)于DWI異常的報(bào)道，但Wang 等[19]研究24例ABE嬰兒，認(rèn)為新生兒膽紅素腦病急性期蒼白球擴(kuò)散受限，這些新生兒后來(lái)被證實(shí)發(fā)展為慢性膽紅素腦病，并且認(rèn)為 ADC異?？勺鳛槟懠t素腦病早期診斷的有效指標(biāo)。而Cece等[20]研究發(fā)現(xiàn)亞急性期蒼白球附近的ADC會(huì)增加。然而，Watchko等[21]雖然也發(fā)現(xiàn)膽紅素腦病的新生兒定量ADC值有所增加，但是他們認(rèn)為數(shù)值差異不大且其臨床相關(guān)性不確定，并不能說(shuō)明什么。而最新的關(guān)于一例急性膽紅素腦損傷的新生兒研究發(fā)現(xiàn)，DWI示大腦、中腦、腦干及小腦信號(hào)增高，并大膽推斷膽紅素毒性的作用可能存在特定的神經(jīng)通路，甚至還提出了ABE新生兒的損傷可能沿著這些神經(jīng)解剖學(xué)通路[22]。

2.3 磁共振波譜

MRS因其直觀(guān)顯示新生兒BE時(shí)腦組織生理生化及能量代謝物的細(xì)微變化，在A(yíng)BE新生兒早期診斷和預(yù)后評(píng)估具有重要意義。MRS能檢測(cè)到的小分子代謝物包括 N-乙酰天門(mén)冬氨酸(N-acetylasparate，NAA)、膽堿(choline，Cho)及肌酸(creatine，Cr)、肌醇(myoinositol，mI)、乳酸(lactate，Lac)、谷氨酸和谷氨酰胺(glutamine and glutamate，Glx)及牛磺酸(taurine，Tau)。而對(duì)膽紅素腦病中的大分子(白蛋白、膽紅素)無(wú)法檢測(cè)到。

對(duì)ABE或嚴(yán)重高膽紅素血癥嬰兒的1H-MRS研究表明，新生兒的基底神經(jīng)節(jié)的NAA/Cho、NAA/Cr下降，Lac/NAA增加，后來(lái)這些嬰兒發(fā)展為慢性膽紅素腦病。Wisnowski等[22]發(fā)現(xiàn)急性膽紅素腦病組中基底神經(jīng)節(jié)NAA/Cr (0.86±0.11)和NAA/Cho (0.55±0.07)顯著降低，這可能是由神經(jīng)元丟失和神經(jīng)膠質(zhì)增生導(dǎo)致的。而NAA是在成熟神經(jīng)元和軸突的線(xiàn)粒體中合成的，通常代表神經(jīng)元、軸突的完整性。因此，神經(jīng)元、軸突功能障礙、喪失會(huì)導(dǎo)致NAA減低，這與神經(jīng)病理學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)一致。Wu等[23]研究還發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)的NAA/Cr比值與膽紅素腦病組的TSB峰值水平之間存在顯著正相關(guān)，這可能是由于膽紅素優(yōu)先沉積在蒼白球中而導(dǎo)致神經(jīng)元、軸突功能障礙或喪失，但這需要進(jìn)一步的病理學(xué)研究來(lái)證實(shí)這個(gè)問(wèn)題。

關(guān)于1H-MRS另一項(xiàng)研究表明，ABE嬰兒的基底神經(jīng)節(jié)附近Glx/Cr和mI/Cr升高，而谷氨酸是大腦中最常見(jiàn)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)突觸前神經(jīng)元排泄致突觸間隙，興奮性激活星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取谷氨酸，并將其轉(zhuǎn)化為甘氨酸，而膽紅素可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取谷氨酸。使得谷氨酸攝取和谷氨酸-甘氨酸循環(huán)破壞最終導(dǎo)致突觸間隙中Glu/Cr增加。因此，Glx/Cr和mI/Cr升高可能是膽紅素腦病的特征。閆瑞芳[24]發(fā)現(xiàn)急性膽紅素腦病組mI/Cr比值升高，提示肌醇的升高可能影響膽紅素腦毒性的早期滲透壓，而細(xì)胞膜尚完整，損傷有可能恢復(fù)。而Oakden等[25]發(fā)現(xiàn)膽紅素腦病患者除了Glx/Cr和mI/Cr顯著升高，還有Tau/Cr顯著升高，并認(rèn)為膽紅素神經(jīng)毒性的分子機(jī)制為：(1)細(xì)胞外谷氨酸濃度增加引起突觸后神經(jīng)遞質(zhì)受體(包括N-甲基-D-天冬氨酸或NMDA)的過(guò)度興奮，使得神經(jīng)元去極化和NMDA通道的被動(dòng)開(kāi)放，最終引起神經(jīng)元死亡，而膽紅素可能是NMDA受體敏感性增加的原因；(2)?；撬崾歉闻K解毒所必需的，是防止腦內(nèi)興奮性毒性的重要調(diào)節(jié)劑和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑。而NMDA受體的過(guò)度興奮誘導(dǎo)?；撬岱置谠黾樱筎au/Cr比值升高。

除此之外，Barkovich等[26]報(bào)道，新生兒膽紅素腦病組的Cr峰值顯著升高，并認(rèn)為膽紅素直接作用于線(xiàn)粒體-解偶聯(lián)氧化磷酸化并抑制ADP/無(wú)機(jī)磷酸鹽反應(yīng)，氧化磷酸化的解偶聯(lián)又反過(guò)來(lái)導(dǎo)致三磷酸腺苷濃度的顯著降低并伴隨無(wú)氧酵解的增強(qiáng)，使得Cr產(chǎn)生顯著增加。以此說(shuō)明膽紅素能造成細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體能量衰竭。

因此，MRS可以檢測(cè)膽紅素腦病中常規(guī)MRI不可見(jiàn)的腦部異常，并為膽紅素神經(jīng)毒性的分子機(jī)制提供新的思路。但是，相對(duì)于其他先進(jìn)的成像技術(shù)，MRS在診斷、預(yù)后和進(jìn)一步了解膽紅素神經(jīng)毒性的發(fā)病機(jī)制方面，還需要大量的研究去證實(shí)。

2.4 擴(kuò)散張量成像

DTI是DWI技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，它利用水分子的不規(guī)則自由運(yùn)動(dòng)來(lái)激發(fā)EPI序列，這反映了神經(jīng)纖維的微觀(guān)結(jié)構(gòu)。Yan等[27]分析了35例新生兒高膽紅素血癥患者蒼白球的平均擴(kuò)散系數(shù)(average diffusion coefficient，DCav)和部分各項(xiàng)異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值，但未發(fā)現(xiàn)各組之間存在顯著差異。然而，膽紅素腦病組的內(nèi)囊后肢中DCav減低和FA值增加，認(rèn)為：(1)DCav的減少是由細(xì)胞毒性水腫引起的，F(xiàn)A的增加可能表明水從細(xì)胞外間隙進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，或可能是由于細(xì)胞膜的滲透性降低，限制了細(xì)胞內(nèi)水的擴(kuò)散；(2)細(xì)胞毒性水腫導(dǎo)致細(xì)胞腫脹，導(dǎo)致內(nèi)囊后肢中有髓纖維之間的間隙變窄而限制了水分子穿過(guò)纖維束的運(yùn)動(dòng)，并且當(dāng)水分子變形與細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)結(jié)合時(shí)增加了FA。而FA增加可能表明細(xì)胞外的水進(jìn)入細(xì)胞且細(xì)胞膜沒(méi)有受損，這表明組織結(jié)構(gòu)和纖維束完整，說(shuō)明損害是可以恢復(fù)的。閆瑞芳等[23]發(fā)現(xiàn)較前一致，當(dāng)血清總膽紅素水平≥342 μmol/L 時(shí)，內(nèi)囊后肢DCav降低、FA升高，提示內(nèi)囊后肢細(xì)胞損傷可能，可以提醒臨床及早治療，減少膽紅素腦病后遺癥的發(fā)生。除此之外，雙側(cè)額葉運(yùn)動(dòng)皮層、內(nèi)囊后肢、齒狀核DCav及FA異常提示存在運(yùn)動(dòng)皮層-內(nèi)囊后肢-海馬-紅核-腦橋核-小腦齒狀核-運(yùn)動(dòng)皮層的神經(jīng)傳導(dǎo)通路，證明急性膽紅素腦病的膽紅素神經(jīng)毒性可能會(huì)沿著特定的神經(jīng)傳導(dǎo)通路延伸，這與Wisnowski等[6]提出的皮層-腦橋-小腦-丘腦-皮層的神經(jīng)傳導(dǎo)通路大部分相同。但是，目前關(guān)于A(yíng)BE嬰兒DTI的研究太少，還需要更進(jìn)一步的研究去證實(shí)。

2.5 擴(kuò)散峰度成像

DKI是基于DTI技術(shù)上的發(fā)展，獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于觀(guān)察腦組織微觀(guān)結(jié)構(gòu)。在腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性等疾病被逐漸應(yīng)用。Zhang等[28]在對(duì)17例急性膽紅素腦病的足月新生兒進(jìn)行DKI各參數(shù)值比較，發(fā)現(xiàn)膽紅素腦病組雙側(cè)蒼白球、丘腦、殼核的平均峰度(mean kurtosis，MK)、軸向峰度(axial kurtosis，AK)、徑向峰度(radical kurtosis，RK)、FA值均下降，這種趨勢(shì)可能歸因于神經(jīng)細(xì)胞中膽紅素的積累，阻礙了細(xì)胞膜和細(xì)胞器的增殖，破壞基底樹(shù)突的增加，最終導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損害，這也可能是導(dǎo)致DCav降低的原因。但由于方法學(xué)的限制，這一結(jié)論還需進(jìn)一步的驗(yàn)證。另一方面，丘腦和殼核的MK變化最大，這可能是由于位于基底神經(jīng)節(jié)回路中通過(guò)運(yùn)動(dòng)丘腦返回到運(yùn)動(dòng)皮層。

3 回顧和展望

目前關(guān)于A(yíng)BE和慢性膽紅素腦病患兒神經(jīng)影像學(xué)的研究使我們對(duì)膽紅素腦病的理解更加深入，然而，仍有許多工作要做。雖然研究最初表明蒼白球和丘腦底核早期T1WI信號(hào)增高可能作為ABE的診斷指標(biāo)，但單純的T1WI高信號(hào)對(duì)預(yù)后作用很有限，而先進(jìn)的功能MRI技術(shù)可作為早期腦損傷的生物標(biāo)志物，可以更好地理解膽紅素誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷的發(fā)病機(jī)制和慢性BE患兒的不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)果，并對(duì)高膽紅素的神經(jīng)毒性分子機(jī)制及神經(jīng)通路提供新的見(jiàn)解。

利益沖突：無(wú)。