王軍霞，吳思楚，張鑫，張冰*

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是導(dǎo)致中老年人癡呆的主要原因，其在65歲以上老年人中發(fā)病率達(dá)5%，而在85歲以上老年人中占到30%～50%[1]。A D 是由基因、代謝及環(huán)境等多種因素共同作用的疾病。其主要病理機(jī)制是細(xì)胞外由淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)形成的老年斑沉積，以及細(xì)胞內(nèi)含有超磷酸化微管相關(guān)蛋白tau (microtubule associated protein tau，MAPT)的神經(jīng)纖維纏結(jié)。按照不同的發(fā)病年齡，AD主要包括早發(fā)型AD (early-onset Alzheimer's disease，EOAD)(發(fā)病年齡＜65歲)和遲發(fā)型AD (lateonset Alzheimer's disease，LOAD)(發(fā)病年齡≥65歲)。臨床上最為常見的是LOAD，約占94%，其中遺傳易感性占LOAD發(fā)病原因的80%[2]。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study，GWAS)的發(fā)展為AD遺傳致病因素的研究提供了很大幫助。迄今為止，研究報(bào)道了多種與AD相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因，其中前10位熱點(diǎn)基因包括載脂蛋白E (Apolipoprotein E，APOE)、橋連接蛋白(Bridging integrator 1，BIN1)、凝聚素(Clusterin，CLU)等(表1)。這些基因的作用通路主要涉及到膽固醇代謝、Aβ代謝、tau蛋白等(表2)。

近年來， MRI在AD風(fēng)險(xiǎn)基因與腦形態(tài)學(xué)及腦功能的關(guān)系研究中發(fā)揮著愈來愈重要的作用，其中主要包括基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel based morphometry，VBM)、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)及基于血氧水平依賴的功能MRI (blood oxygenation level dependent functional MRI，BOLD-fMRI)等。正是在上述影像技術(shù)及GWAS技術(shù)的基礎(chǔ)上，越來越多的AD風(fēng)險(xiǎn)基因及其相關(guān)作用機(jī)制被報(bào)道出來。因此，本文就AD主要風(fēng)險(xiǎn)基因的作用通路及其對(duì)腦結(jié)構(gòu)、腦功能的影響展開綜述。

1 膽固醇代謝通路

細(xì)胞內(nèi)β-淀粉樣蛋白生成和老年斑沉積是AD的主要病理機(jī)制。膽固醇是β-淀粉樣蛋白生成過程中最關(guān)鍵的物質(zhì)之一。膽固醇體內(nèi)平衡失調(diào)主要表現(xiàn)為高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)和HDL/LDL比率的水平異常。其中HDL是與細(xì)胞中膽固醇清除有關(guān)的重要物質(zhì)，其能產(chǎn)生潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)，包括從外周細(xì)胞到肝臟的反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)。膽固醇代謝過程同時(shí)受到多種基因調(diào)控，包括APOE、膽固醇酯轉(zhuǎn)錄蛋白(cholesterol ester transcriptin，CETP)等。

1.1 APOE基因

APOE基因共有3種多態(tài)位點(diǎn)，分別是ε2、ε3、ε4。其中，APOE-ε4是目前唯一確定的與散發(fā)型LOAD相關(guān)的致病基因。APOE的主要作用是通過低密度脂蛋白受體將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)元中從而調(diào)節(jié)腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白的生成。該基因不僅能夠促進(jìn)腦內(nèi)Aβ的沉積，其也是軸突生長及突觸形成、重塑的關(guān)鍵物質(zhì)。因此，APOE基因能夠影響人類學(xué)習(xí)、記憶及神經(jīng)元修復(fù)等功能。

Cacciaglia等[3]對(duì)533名健康成人進(jìn)行基因-腦形態(tài)學(xué)關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，APOE-ε4攜帶者右側(cè)海馬、尾狀核、中央前回及小腦腳區(qū)的腦灰質(zhì)體積減小，同時(shí)在這些區(qū)域APOE基因與年齡具有交互作用。同樣，Saeed等[4]提出APOE-ε4基因位點(diǎn)量越大，AD患者海馬體積越小，學(xué)習(xí)記憶尤其是長時(shí)回憶表現(xiàn)越差，而且海馬體積與學(xué)習(xí)記憶表現(xiàn)的相關(guān)性只在APOE-ε4攜帶者中觀察到。上述結(jié)果表明，APOE-ε4基因與海馬萎縮及學(xué)習(xí)記憶能力減弱有關(guān)，這與先前多項(xiàng)研究結(jié)果一致。APOE基因不僅影響腦結(jié)構(gòu)及認(rèn)知行為表現(xiàn)，與腦功能也存在一定的相關(guān)性。De等[5]證明APOE-ε4攜帶者左側(cè)海馬種子區(qū)與左側(cè)前額葉、右側(cè)頂葉及島葉皮層功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)增強(qiáng)。同時(shí)，APOE-ε4攜帶者海馬腦區(qū)與左側(cè)頂葉皮層的功能連接強(qiáng)度與記憶表現(xiàn)呈正相關(guān)。作者認(rèn)為APOE-ε4攜帶者海馬腦區(qū)與上述腦區(qū)的功能連接增強(qiáng)可能是對(duì)其認(rèn)知行為能力減弱的一種補(bǔ)償機(jī)制。

1.2 CETP基因

CETP基因位點(diǎn)位于16q21。其編碼的膽固醇酯轉(zhuǎn)錄蛋白是調(diào)節(jié)體內(nèi)脂蛋白水平的關(guān)鍵蛋白，其主要將膽固醇酯從HDL轉(zhuǎn)移到LDL，以交換甘油三酯，從而調(diào)節(jié)膽固醇的體內(nèi)平衡。同時(shí)，CETP能夠通過與APOE受體相互作用來促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)元攝取HDL顆粒[6]。CETP基因變異可導(dǎo)致CETP血清濃度和活性的改變，從而影響HDL水平以及脂蛋白顆粒的大小。

有學(xué)者就CTEP基因多態(tài)性與腦結(jié)構(gòu)及功能的關(guān)系做了相關(guān)研究。Murphy等[7]通過VBM方法分析發(fā)現(xiàn)，APOE-ε4攜帶者中，CETP I405V-V與C-629A-A基因攜帶者內(nèi)側(cè)顳葉腦皮層厚度更大，所患AD風(fēng)險(xiǎn)更低；而在APOE-ε4非攜帶者中，I405V-I基因攜帶者同樣具有上述表現(xiàn)。這表明CETP基因多態(tài)性對(duì)腦結(jié)構(gòu)可能受到APOE的調(diào)節(jié)，即兩者之間存在交互作用。Salminen等[8]對(duì)健康老年人進(jìn)行DTI掃描發(fā)現(xiàn)，與CETP I405V IV/VV相比，II/II組雙側(cè)顳葉、頂葉及枕葉灰質(zhì)的平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)更大。且同時(shí)攜帶APOE-ε4基因者，其左側(cè)顳葉的部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity，AD)增大。這表明I405V II基因可能是健康老年人灰質(zhì)體積減小的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，且部分腦區(qū)灰質(zhì)老化可能與CETP風(fēng)險(xiǎn)基因?qū)е履懝檀歼\(yùn)輸障礙有關(guān)。該研究還初步證明了I405V基因與APOE-ε4基因在腦灰質(zhì)損傷的協(xié)同神經(jīng)保護(hù)作用，這與上述Murphy等[7]的研究共同驗(yàn)證了CETP與APOE-ε4基因具有交互作用。Warstadt等[9]提出年輕人中CETP rs5882 G基因量增加與VBM分析中FA值升高、徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity，RD)及MD降低有關(guān)。而上述關(guān)系在老年人中結(jié)果卻相反。這表明膽固醇水平可對(duì)腦白質(zhì)完整性產(chǎn)生影響，且CETP基因?qū)δX白質(zhì)完整性的影響具有年齡依賴性，這對(duì)更進(jìn)一步明確AD病理機(jī)制具有重要意義。

1.3 CLU基因

CLU基因又稱為載脂蛋白J (apolipoprotein J，APOJ)。顧名思義，其與APOE的生物學(xué)作用相似，都與體內(nèi)脂質(zhì)運(yùn)輸有關(guān)。CLU還參與細(xì)胞凋亡及調(diào)節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)，并產(chǎn)生與Aβ蛋白清除有關(guān)的凝聚素，在蛋白降解中承擔(dān)著分子伴侶的作用。有研究表明CLU rs11136000 T基因?qū)θ四X功能具有神經(jīng)保護(hù)作用[10]，且CLU-C與CLU-T基因相比，其發(fā)展為LOAD的概率是后者的1.16倍[11]。

Lancaster等[12]對(duì)85名健康成人進(jìn)行fMRI掃描，提出CLU rs11136000風(fēng)險(xiǎn)基因C攜帶者在做工作記憶任務(wù)時(shí)前額葉和邊緣系統(tǒng)的腦激活增加，且CLU-C基因攜帶者的右側(cè)海馬皮層腦灰質(zhì)密度輕度減小。作者認(rèn)為上述腦區(qū)的激活增加可能是由于CLU-C風(fēng)險(xiǎn)基因?qū)е略缙诖竽X結(jié)構(gòu)及功能連接改變而產(chǎn)生的一種補(bǔ)償神經(jīng)活動(dòng)。一旦上述補(bǔ)償機(jī)制失調(diào)后，就會(huì)進(jìn)展為臨床型AD。Ye等[13]通過靜息態(tài)fMRI掃描提出，在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)的核心皮層中線結(jié)構(gòu)中，遺傳性輕度認(rèn)知障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)者CLU基因、疾病、時(shí)間之間存在交互作用。他們表示對(duì)照組中CLU-CT/TT者前額葉的功能連接增強(qiáng)和aMCI中CLU-CT/TT者邊緣系統(tǒng)功能連接減低都是對(duì)情景記憶能力下降的一種補(bǔ)償機(jī)制。也就是在正常衰老過程中增強(qiáng)的FC是對(duì)認(rèn)知能力下降的一種補(bǔ)償表現(xiàn)，同樣aMCI CLU-CT/TT者FC減低也是對(duì)認(rèn)知功能損害的一種補(bǔ)償表現(xiàn)，因?yàn)檠芯空哒J(rèn)為在認(rèn)知障礙發(fā)生后過度增強(qiáng)的FC反而不利于認(rèn)知功能。由此可見，存在于CLU基因多態(tài)性與腦功能之間的這種補(bǔ)償機(jī)制對(duì)維持人腦活動(dòng)具有重要作用。

表1 LOAD相關(guān)的前10位熱點(diǎn)基因多態(tài)性Tab. 1 Top 10 hot spots related to LOAD

表2 LOAD不同發(fā)病機(jī)制通路中的風(fēng)險(xiǎn)基因Tab. 2 The risk genes in the LOAD according to different mechanism pathways

2 Aβ通路

A β 蛋白主要是在淀粉樣前體蛋白(a m y l o i d precursor protein，APP)水解過程中借助β和γ分泌酶衍生出來的，其中β分泌酶被認(rèn)為是此過程的限速酶。Aβ蛋白是AD病理機(jī)制的核心物質(zhì)。其在神經(jīng)末端異常聚集形成老年斑塊，從而導(dǎo)致神經(jīng)突觸的損傷和最終神經(jīng)退行性變[14]。因此，Aβ蛋白與AD患者突觸損傷和記憶力缺陷息息相關(guān)。

2.1 TOMM40基因

線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶40(translocase of outer mitochond-rial membrane 40，TOMM40)與APOE都位于19號(hào)染色體上，且兩者處于連鎖不平衡關(guān)系(linkage disequilibrium，LD)。目前研究較多的是TOMM40rs10524523(“523”)脫氧胸苷聚合物(T)的長度可變性。現(xiàn)今統(tǒng)一將該聚合物的長度分為以下3種：短(S：14～20重復(fù)序列)、長(L：21～29 重復(fù)序列)和很長(VL：超過29個(gè)重復(fù)序列)。TOMM40基因編碼的線粒體外膜移位酶對(duì)體內(nèi)蛋白質(zhì)的運(yùn)輸至關(guān)重要，包括將β-淀粉樣蛋白和其他蛋白物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)從而使其發(fā)揮生物學(xué)作用。TOMM40表達(dá)異常會(huì)導(dǎo)致線粒體無法進(jìn)行正常的供氧活動(dòng)，最終使得大腦神經(jīng)元及其他組織器官的功能障礙。這也是TOMM40成為AD風(fēng)險(xiǎn)基因的關(guān)鍵機(jī)制之一。

Burggren等[15]提出TOMM40 poly-T長度越長，大腦內(nèi)嗅皮層厚度越薄，且該關(guān)系只在APOE-ε4非攜帶者中存在。Johnson等[16]同樣表示TOMM40 VL/VL組與S/S相比，前者在語言學(xué)習(xí)任務(wù)中表現(xiàn)更差，而且隨著VL基因量的增加(從無VL基因到S/VL，再到VL/VL)腹側(cè)扣帶回和內(nèi)腹側(cè)楔前葉的灰質(zhì)體積越來越小。Laczó等[17]在aMCI者中也發(fā)現(xiàn)TOMM40 523 VL/VL基因與S/S基因相比，其兩側(cè)內(nèi)嗅皮層及左后側(cè)扣帶回皮層厚度顯著減低，且TOMM40 523 VL基因與非中心空間導(dǎo)航功能障礙有關(guān)。大腦內(nèi)嗅皮層是決定人類記憶、學(xué)習(xí)功能的關(guān)鍵腦區(qū)，上述研究結(jié)果皆驗(yàn)證了TOMM40 VL/VL與特定腦區(qū)如內(nèi)嗅皮層厚度減小及學(xué)習(xí)記憶等功能下降有關(guān)。這也強(qiáng)調(diào)了對(duì)認(rèn)知正常的老年人進(jìn)行臨床前的形態(tài)學(xué)評(píng)估及基因變異檢測具有非常重要的意義。

2.2 BACE1基因

天冬氨酸蛋白酶1(B-site amyloid precursor proteincleaving enzyme1，BACE1)是Aβ蛋白生成中最主要的限速酶，其也是目前β分泌酶中研究最為廣泛且成果最為顯著的一種。研究證明，AD患者腦中BACE1的表達(dá)明顯增多，且BACE1的水平隨著年齡的增加而增多[18]。Timmers等[19]提出，腦脊液中BACE1的水平與AD下游標(biāo)記物即Aβ1～42有著很強(qiáng)的相關(guān)性。這進(jìn)一步證明了BACE1基因在AD病理機(jī)制中充當(dāng)著關(guān)鍵的作用。

目前，關(guān)于BACE1基因的研究大多集中于其抑制劑的臨床應(yīng)用上，而針對(duì)其與腦結(jié)構(gòu)及功能方面的關(guān)聯(lián)性研究尚且不多。Tsai等[20]提出BACE1 rs638405基因多態(tài)性與正常人腦灰質(zhì)體積變化有關(guān)。他們提出與rs638405 C等位基因攜帶者相比，GG組左側(cè)小腦和右側(cè)小腦舌側(cè)區(qū)的灰質(zhì)體積顯著增大，但兩組在認(rèn)知功能測試上無顯著差異。Ewers等[21]通過分析腦脊液中BACE1的表達(dá)水平和人腦海馬體積發(fā)現(xiàn)，腦脊液中BACE1活性增高與AD患者兩側(cè)海馬體積減小呈正相關(guān)。因此，BACE1基因多態(tài)性能夠影響部分腦區(qū)灰質(zhì)體積，但其具體作用還有待進(jìn)一步研究。

3 tau通路

腦內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的另一重要機(jī)制。神經(jīng)纖維纏結(jié)主要由成對(duì)的螺旋細(xì)絲(paired helical filaments，PHFs)形成，PHFs的主要組成部分是異常磷酸化的MAPT。MATP在人體內(nèi)參與多種細(xì)胞生物活動(dòng)，包括神經(jīng)軸突的生長、微管運(yùn)輸及少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟等。tau的異常磷酸化是AD發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵點(diǎn)，因此，與tau磷酸化相關(guān)的基因及蛋白酶受到人們的廣泛關(guān)注，其中包括BIN1、糖原合酶激酶3B (glycogen synthase kinase 3B，GSK3B)等。

3.1 BIN1基因

BIN1基因是繼APOE之后發(fā)現(xiàn)的第二大AD風(fēng)險(xiǎn)基因[22]。BIN1基因編碼一種與細(xì)胞內(nèi)吞作用、細(xì)胞凋亡等有關(guān)的蛋白質(zhì)。BIN1能夠直接與tau蛋白結(jié)合，從而調(diào)節(jié)tau蛋白的活動(dòng)。另外，BIN1基因還能通過調(diào)節(jié)BACE1的活動(dòng)從而影響Aβ蛋白的分泌。Ubelmann[23]等證明，BIN1能夠抑制早期軸突核內(nèi)體中BACE1的再循環(huán)，將其限制于早期內(nèi)體小管中，從而影響Aβ蛋白的生成。因此，BIN1與BACE1基因在AD病理機(jī)制上可能存在交互作用。

Wang等[24]認(rèn)為BIN1基因多態(tài)性與AD患者海馬腦區(qū)(rs7561528)及海馬旁回(rs72838284)萎縮具有顯著相關(guān)性。Li等[25]提出BIN1 rs6733839與左側(cè)海馬及右下頂葉體積減小有關(guān)。Chauhan等[26]同樣提出BIN1與海馬萎縮有關(guān)。因此，上述多項(xiàng)研究證明BIN1基因多態(tài)性與海馬體積減小存在相關(guān)性，這也為AD BACEI基因攜帶者記憶力減退提供了證據(jù)。Zhang等[27]對(duì)正常年輕人進(jìn)行結(jié)構(gòu)MRI及fMRI掃描發(fā)現(xiàn)，BIN1 rs744373 GG組在高強(qiáng)度的記憶任務(wù)中表現(xiàn)較差，兩側(cè)海馬(hippocampal formation，HF)與右背外側(cè)前額葉皮層(right dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)之間的功能連接減弱，但GG組的海馬腦區(qū)體積卻較大。作者認(rèn)為BIN1 rs744373 GG組海馬腦區(qū)體積增大可能是對(duì)HF-DLPFC功能連接減弱表現(xiàn)出的一種補(bǔ)償機(jī)制，從而得以維持正常人腦的認(rèn)知行為。

3.2 GSK3B基因

GSK3B基因是糖原合成過程中重要的絲氨酸-蘇氨酸激酶，其能夠磷酸化和滅活糖原合成酶。GSK3B主要參與神經(jīng)元中細(xì)胞骨架形成與重塑，因此，其與突觸可塑性及神經(jīng)損傷有關(guān)。最重要的是，GSK3B能夠使得tau蛋白過度磷酸化，從而促進(jìn)神經(jīng)纖維纏結(jié)。

目前，GSK3B基因在腦結(jié)構(gòu)與腦功能方面的研究成果不多。Bai等[28]提出aMCI組GSK3B rs334558 T基因攜帶者右側(cè)額上回存在激活缺陷，但是該區(qū)域的功能連接卻顯著增強(qiáng)。同時(shí)，右側(cè)額上回腦功能連接增強(qiáng)與aMCI T基因攜帶者非記憶表現(xiàn)存在正相關(guān)。該研究表明aMCI患者靜息態(tài)腦功能異?？赡苡蒅SK3B rs334558基因遺傳變異來解釋，但受到樣本量的限制，上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果仍需進(jìn)一步驗(yàn)證與研究。

4 多巴胺通路

多巴胺(dopamine，DA)是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其參與人類認(rèn)知行為及情感處理等多種過程。多巴胺在腦內(nèi)的信號(hào)強(qiáng)弱主要取決于多巴胺的分泌水平和多巴胺受體的功能。因此，對(duì)多巴胺分泌和多巴胺受體具有調(diào)控作用的基因都能對(duì)多巴胺的生物學(xué)作用產(chǎn)生影響。

4.1 COMT基因

兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-o-methyltransferase，COMT)是人腦突觸內(nèi)多巴胺的主要降解酶。COMT有多個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)，包括rs4608、rs4633等，其中Val (158) Met (rs4608)位點(diǎn)是目前研究最為廣泛的。COMT Val (158) Met多態(tài)性對(duì)兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)具有不同的調(diào)節(jié)作用。COMT Met基因編碼的COMT酶活性較低，使得人腦內(nèi)多巴胺的水平升高，從而使Met基因被認(rèn)為是人類認(rèn)知行為的有益基因。相反，COMT Val基因編碼的酶活性較高，使得人腦中尤其是前額葉多巴胺水平明顯降低。

迄今為止，很多學(xué)者對(duì)COMT與腦結(jié)構(gòu)、腦功能之間的關(guān)系做了大量研究。有研究表明COMT rs4608 Met基因與額顳葉及后扣帶回[29]皮層厚度增加有關(guān)，也有人認(rèn)為Val基因與額葉體積增大、Met基因與海馬體積增大[30]有關(guān)。Watanabe等[31]提出與Val/Met相比，Val/Val者兩側(cè)尾狀核和扣帶回后側(cè)的體積明顯減小。由上可知，目前關(guān)于COMT基因與大腦形態(tài)學(xué)關(guān)系的研究結(jié)果不一。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異可能是由于影像學(xué)分析方法和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的不同造成的，后續(xù)還需要進(jìn)一步研究。

Jaspar等[32]對(duì)15名年輕成人進(jìn)行任務(wù)態(tài)fMRI掃描發(fā)現(xiàn)，Val/Val與Met攜帶者相比，其在做斯特魯任務(wù)(stroop task)時(shí)右前額葉與左側(cè)顳中回的腦區(qū)激活更加明顯。同時(shí)，Val/Val組這兩個(gè)腦區(qū)之間表現(xiàn)出更強(qiáng)的正向功能連接，而在右前額葉與左側(cè)舌回之間表現(xiàn)出較強(qiáng)的負(fù)向功能連接。這表明COMT基因?qū)︻~葉功能具有重要作用，且前后腦區(qū)之間功能連接增強(qiáng)可能是為了保證Val/Val組多巴胺水平較低的情況下仍能高效完成Stroop任務(wù)而表現(xiàn)出的一種補(bǔ)償機(jī)制。Zhang等[33]運(yùn)用靜息態(tài)fMRI和特征向量中心度(eigenvector centrality，EC)研究方法提出與Met攜帶者相比，Val/Val組在記憶測試中正確率更高，且Val/Val組左側(cè)海馬旁回的EC更高。同時(shí)，Val/Val組左側(cè)海馬旁回的平均EC值與記憶測試的正確率呈正相關(guān)。由此可以說明COMT Val (158) Met多態(tài)性能夠影響左側(cè)海馬旁回與其他腦區(qū)的內(nèi)在功能連接。但上述結(jié)果與先前部分研究[34]認(rèn)為Met基因攜帶者認(rèn)知行為更佳相矛盾，因此，就COMT基因多態(tài)性對(duì)認(rèn)知行為的影響還需要進(jìn)一步研究。Xu等[35]認(rèn)為與COMT rs4633 C基因攜帶者相比，TT者的言語智商(verbal intelligence quotient，VIQ)更低，其左側(cè)額上回及左側(cè)頂葉的遠(yuǎn)程功能連接密度(long-range FCD，lrFCD)更高。同時(shí)，左側(cè)頂葉的lrFCD對(duì)COMT rs4633與VIQ之間的關(guān)系具有調(diào)節(jié)作用。這暗示COMT基因-腦-認(rèn)知行為之間可能存在一條調(diào)控通路，并可作為進(jìn)一步的研究方向。

4.2 DRD2基因

人腦內(nèi)多巴胺受體主要包括DR1樣受體、DR2樣受體，其中DR2樣受體又包括DRD2、DRD3和DRD4。目前研究較為廣泛的則是多巴胺D2受體(dopamine D2 receptor，DRD2)。DRD2定位于11q22-q23，其大多表達(dá)于大腦紋狀體中。DRD2與COMT都是多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)的關(guān)鍵物質(zhì)。COMT主要影響突觸內(nèi)多巴胺的分泌水平，DRD2主要與多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合從而促進(jìn)其發(fā)揮生物學(xué)作用。

Persson等[36]提出DRD2 TaqIA rs1800497 A1基因攜帶者與非攜帶者相比，其記憶能力尤其是長期記憶表現(xiàn)明顯下降。同時(shí)，A1攜帶者左側(cè)尾狀核的激活減少，且該效應(yīng)只在老年人中有所體現(xiàn)。再者，在A1基因非攜帶者中，尾狀核的腦區(qū)激活與記憶表現(xiàn)存在正向關(guān)聯(lián)。這提示DRD2 TaqIA基因與腦功能、認(rèn)知行為之間可能存在一條調(diào)控通路，且DRD2基因多態(tài)性對(duì)大腦功能的影響會(huì)隨著年齡被放大。Stelzel等[37]提出DRD2 rs6277 C基因與做記憶任務(wù)期間基底節(jié)區(qū)與前額葉皮層的功能連接增強(qiáng)有關(guān)。同時(shí)，Markett等[38]利用擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，DRD2 rs6277 CC者基底神經(jīng)節(jié)至額葉皮層連接的白質(zhì)纖維束FA值要比T基因攜帶者高。FA值是反映軸突髓鞘形成的敏感指標(biāo)，因此可以預(yù)測DRD2 rs6277基因多態(tài)性不僅與基底節(jié)區(qū)與前額葉皮層的功能連接有關(guān)，還能對(duì)兩者之間的結(jié)構(gòu)連接產(chǎn)生影響，這對(duì)更進(jìn)一步研究DRD2基因與腦結(jié)構(gòu)及功能的關(guān)系具有重要作用。

5 神經(jīng)營養(yǎng)因子通路

5.1 BDNF基因

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是一種對(duì)酪氨酸激酶B受體(TrkB)具有高度親和力的神經(jīng)營養(yǎng)因子。BDNF與APOE相似，在腦內(nèi)都主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，都與突觸修復(fù)及神經(jīng)可塑性有關(guān)。BDNF主要在海馬腦區(qū)高表達(dá)，因此其對(duì)人類學(xué)習(xí)和記憶活動(dòng)具有重要的作用。

在B D N F 基因多態(tài)性中，目前研究較多的是Val66Met多態(tài)性與腦結(jié)構(gòu)及腦功能的關(guān)系，且大多在成人中進(jìn)行。研究證明，Met攜帶者與Val/Val相比，其額上回及額中回(包括背外側(cè)前額葉皮層)[39]、前扣帶回皮層[40]、舌回[39]的灰質(zhì)體積明顯減小。然而，Liu等[41]運(yùn)用VBM分析方法提出Met/Met與Val/Val相比，其左側(cè)額中回、兩側(cè)顳中回及左側(cè)小腦灰質(zhì)體積較大，且其左側(cè)顳中回、左側(cè)顳下回及右側(cè)額上回較Val/Met增大。由此可知，關(guān)于BDNF Val66Met多態(tài)性與腦結(jié)構(gòu)的關(guān)系尚不明確。在腦功能方面，Chen等[42]提出BDNF Met攜帶者與非攜帶者相比，其在執(zhí)行工作記憶任務(wù)時(shí)右側(cè)額上回及中間枕回的腦激活顯著減低。Sambataro等[43]同樣提出與Val/Val者相比，Met攜帶者在做記憶存儲(chǔ)及記憶檢索相關(guān)的任務(wù)時(shí)，其海馬腦區(qū)的激活減低。因此，BDNF Met基因可能與做記憶任務(wù)時(shí)特定腦區(qū)激活減低、認(rèn)知功能減弱有關(guān)。

鑒于迄今關(guān)于該基因與兒童腦結(jié)構(gòu)及功能的關(guān)系研究甚少，因此部分研究者在健康兒童中做了相關(guān)實(shí)驗(yàn)。Jasińska等[44]提出BDNF Val/Val組與陳述性記憶有關(guān)的腦區(qū)如前顳葉和內(nèi)嗅皮層的皮層厚度更大，但Met攜帶者右側(cè)海馬體積更大，這一研究結(jié)果與Marusak等[45]的研究結(jié)果一致，然而這與成人的研究結(jié)果相悖。Hashimoto等[46]提出BDNF Met/Met組右側(cè)楔葉的灰質(zhì)體積比Val/Val組顯著增大，而這一結(jié)果迄今尚未在成人中發(fā)現(xiàn)。因此，從上述BDNF基因?qū)η嗌倌昙俺扇四X結(jié)構(gòu)的影響中可以發(fā)現(xiàn)，不同年齡階段、不同腦區(qū)BDNF的表達(dá)水平及其作用是各異的。在一定程度上，BDNF Val66Met多態(tài)性對(duì)大腦發(fā)育過程中腦結(jié)構(gòu)的影響能夠反映特定腦區(qū)皮質(zhì)發(fā)育成熟的軌跡變化。

6 小結(jié)

AD是最常見的老年性癡呆類型，但由于其風(fēng)險(xiǎn)基因眾多，致病因素多樣，至今其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。GWAS及MRI技術(shù)的發(fā)展有助于探究認(rèn)知相關(guān)基因?qū)δX結(jié)構(gòu)及功能的影響。本文從不同基因各自的作用通路方面介紹了其對(duì)腦結(jié)構(gòu)和腦功能的作用，這對(duì)AD病理機(jī)制的研究及臨床AD的早期診斷與預(yù)防起到了重要作用，并為后續(xù)探究基因-腦-行為學(xué)通路及不同基因間交互作用對(duì)腦結(jié)構(gòu)及腦功能的影響奠定了基礎(chǔ)。

利益沖突：無。